Pilot Klinische Proef van PRS TB Regime I - Fase II

Tuberculose (tbc) is een groot gezondheidsprobleem van wereldwijde omvang. Hoewel geneesmiddelgevoelige tbc een behandelbare ziekte is, vereist de huidige standaardbehandeling 6 tot 8 maanden van een regime met meerdere geneesmiddelen om terugvalvrije genezing te bereiken. Deze lange behandelingskuur wordt vaak geassocieerd met toxiciteit, slechte therapietrouw en ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen. Een effectievere medicijncombinatie die zorgt voor een snellere sterilisatie van weefsels heeft het potentieel om deze kritieke problemen te verbeteren.

Het huidige medicijnregime voor de behandeling van tuberculose is langdurig en zwaar, en daarom gecompliceerd door slechte therapietrouw, wat leidt tot medicijnresistentie en terugval van de ziekte. Voorheen hebben we met behulp van een outputgestuurd optimalisatieplatform, een parabolisch responsoppervlak (PRS, voorheen Feedback System control of FSC genoemd) en een in vitro macrofaagmodel van Mycobacterium tuberculosis-infectie verschillende nieuwe experimentele medicijnregimes geïdentificeerd onder miljarden mogelijke medicijndosis combinaties die beter presteren dan het huidige standaardregime. We gebruikten het PRS-platform om de in vivo medicijndoses van nieuwe regimes (aangeduid als PRS-regime) te optimaliseren in een muismodel van longtuberculose en toonden vervolgens aan dat de regimes veel sneller steriliseerden dan het standaardregime en de behandeltijd aanzienlijk verkortten tot terugvalvrij genezing met 25% voor PRS-regime, dat bestaat uit Clofazimine (Cfz), Ethambutol (E), hoge dosis Pyrazinamide (Z, hoog) en Prothionamide (Pto). Het regime heeft het potentieel om een ​​aanzienlijk kortere behandelingskuur voor tuberculose bij mensen te bieden. Aangezien het PRS-regime isoniazide, rifampicine, fluorchinolonen en injecteerbare aminoglycosiden weglaat, zijn ze geschikt voor de behandeling van veel gevallen van multidrug- en extensief resistente tuberculose.

1 Betekenis van het onderzoek Op basis van resultaten in celkweek in macrofagen en muizen verwachten we dat het PRS-regime effectiever zal blijken te zijn en een kortere behandelingskuur mogelijk zal maken dan het standaardregime. Door een kortere behandelingskuur toe te staan, kunnen problemen met therapietrouw, toxiciteit en ontwikkeling van geneesmiddelresistentie worden verminderd. Omdat het regime geen INH of RIF bevat, kan het bovendien worden gebruikt in gevallen van tuberculose die resistent zijn tegen die medicijnen.

2 methoden

1. Samenvatting van de experimentele opzet Dit is een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label klinische pilotstudie. Niet eerder behandelde, uitstrijkje-positieve tuberculosepatiënten (leeftijd 18 - 65 jaar) met radiografisch bewijs van tuberculose en bij wie de bacteriën gevoelig zijn voor eerstelijnsgeneesmiddelen, zullen willekeurig worden verdeeld over groep A (standaardregime) en B (nieuw PRS-regime met korte kuur). De studie zal de sputumconversiesnelheid aan het einde van de behandeling tussen behandelingsregimes vergelijken en objectieve indicatoren van het succespercentage van de behandeling en de incidentie van bijwerkingen evalueren.
2. Identificatie van proefpersonen: Potentieel in aanmerking komende proefpersonen zullen worden geïdentificeerd uit proefpersonen die zijn gezien in of zijn doorverwezen naar het Shanghai Pulmonary Hospital voor de behandeling van tuberculose. Proefpersonen zullen worden geïnformeerd over het onderzoek en degenen die belangstelling tonen voor deelname zullen een schriftelijk toestemmingsformulier ontvangen.
3. Toestemmingsproces: Zoals hieronder in detail beschreven, zullen de proefpersonen worden geïnformeerd dat deelname vrijwillig is en dat ze passende zorg voor hun aandoening zullen krijgen, ongeacht of ze al dan niet deelnemen aan het onderzoek. Omdat proefpersonen actieve tuberculose hebben, zullen ze in isolatie worden geplaatst in het Shanghai Pulmonary Hospital. De onderzoeker zal het toestemmingsformulier met de proefpersoon doornemen en ervoor zorgen dat de proefpersoon het toestemmingsformulier begrijpt en dat alle vragen van de proefpersoon zijn beantwoord. Omdat tijdige start van de behandeling belangrijk is, krijgen proefpersonen maximaal twee dagen de tijd om te beslissen of ze aan het onderzoek willen deelnemen of standaardzorg willen ontvangen.
4. Screening op geschiktheid: Screeningtests die zijn aangegeven in de tabel met onderzoeksprocedures (aan het einde van dit document) en die vereist zijn voor de beoordeling van geschiktheid volgens inclusie-/uitsluitingscriteria, zullen binnen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving worden voltooid.
5. Randomisatie: In aanmerking komende proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd door gebruik te maken van een random number generator ofwel naar Groep A (standaardzorg) of naar Groep B (het PRS-regime voor onderzoek).

6. Studiebehandeling: proefpersonen worden behandeld volgens hun toewijzing aan groep A of groep B, zoals hieronder aangegeven.

   Groep A, standaardbehandeling (2EHRZ/4HR): de standaardbehandeling van zes maanden is acht weken dagelijkse behandeling met isoniazide, rifampicine, ethambutol en pyrazinamide, gevolgd door zestien weken isoniazide en rifampicine.

   Alle medicijnen worden oraal toegediend, zeven dagen per week. Studiegeneesmiddelen worden gedoseerd op basis van gewicht, zoals hieronder weergegeven. Groep B, PRS-regime (4EZ [hoge dosis] Cfz Pto): Het PRS-regime bestaat uit 4 maanden dagelijkse Cfz, Emb, Pto en hoge dosis pyrazinamide, gedoseerd op basis van gewicht volgens onderstaande tabel.

   De medicijndosering voor zowel groep A als groep B is hieronder samengevat:

   ……………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazide (H) :dagelijkse dosis (gm)0,3(gewicht <50 kg); 0,3 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 1 keer/dag.

   Rifampicine (R): dagelijkse dosis (gm) 0,45 (gewicht <50 kg); 0,6 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 1 keer/dag (nuchtere medicatie).

   ethambutol (E): dagelijkse dosis (gm) 0,75 (gewicht <50 kg); 1.0 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 1~2 keer/dag.

   pyrazinamide (Z):dagelijkse dosis (gm)1,5(gewicht <50 kg); 1,5 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 1~3 keer/dag.

   Pyrazinamide (hoge dosis): dagelijkse dosis (gm) 1,75 (gewicht <50 kg); 2.0 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 1~2 keer/dag.

   clofazimine (Cfz): dagelijkse dosis (gm) 0,15 (gewicht <50 kg); 0,15 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 1~3times/day.

   prothionamide (Pto): dagelijkse dosis (gm) 0,6 (gewicht <50 kg); 0,6 (gewicht ≥ 50 kg), gebruik methode: 3 keer/dag.

   ………………………………………………………………………………………………………

7. Follow-up van de patiënt Na een standaardbehandeling van 6 maanden of een kortdurende behandeling met het PRS-regime van 4 maanden, krijgen de proefpersonen een langdurige follow-up om de werkzaamheid te evalueren en de afwezigheid van terugval te verzekeren. De controletijden zijn op 1 maand, 3 maanden, 6 maanden, 12 maanden en 24 maanden.

Evaluatie van de werkzaamheid i Bacteriologie: sputumuitstrijkmicroscopie, kweek met behulp van het Becton Dickinson Company mycobacterial growth indicator tube (MGIT)-systeem en Lowenstein-Jensen (LJ) schuine kweek. MGIT-testen zullen worden gebruikt om de gevoeligheid voor geneesmiddelen te evalueren.

ii Radiologie: Alle patiënten ondergaan vóór de behandeling een röntgenfoto van de borstkas en een CT-scan. Röntgenfoto's worden beoordeeld na 8 weken behandeling en aan het einde van de behandeling en tijdens de follow-upperiode. CT-scan wordt aan het einde van de behandeling beoordeeld.

iii Bacteriebelasting van sputummonsters wordt binnen twee weken na aanvang van de behandeling beoordeeld.

iv Time to culture positivity: Time to culture positivity wordt binnen twee maanden na aanvang van de behandeling uitgevoerd door MGIT culture.

v Evaluatie van resultaten: We zullen de uniforme normen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gebruiken bij het evalueren van het genezingspercentage en het succespercentage van de behandeling, het sputum-negatieve conversiepercentage, de incidentie van bijwerkingen en therapietrouw van de patiënt en andere indicatoren. We zullen deze uitkomsten vergelijken tussen de experimentele groep en de standaardgroep om het effect van elk behandelingsregime te analyseren.