Essai clinique pilote du schéma thérapeutique PRS TB I - Phase II

La tuberculose (TB) est un problème de santé majeur aux proportions mondiales. Bien que la tuberculose sensible aux médicaments soit une maladie traitable, le traitement standard actuel nécessite 6 à 8 mois d'un régime multimédicamenteux pour obtenir une guérison sans rechute. Ce long traitement est souvent associé à une toxicité, une mauvaise observance et le développement d'une résistance aux médicaments. Une combinaison de médicaments plus efficace qui fournit une stérilisation plus rapide des tissus a le potentiel d'améliorer ces problèmes critiques.

Le régime médicamenteux actuel pour le traitement de la tuberculose est long et onéreux, et donc compliqué par une mauvaise observance conduisant à une résistance aux médicaments et à une rechute de la maladie. Auparavant, à l'aide d'une plate-forme d'optimisation axée sur les résultats, d'une surface de réponse parabolique (PRS, anciennement appelée contrôle du système de rétroaction ou FSC) et d'un modèle de macrophage in vitro de l'infection à Mycobacterium tuberculosis, nous avons identifié plusieurs nouveaux schémas thérapeutiques expérimentaux parmi des milliards de doses de médicaments possibles. combinaisons qui surpassent le régime standard actuel. Nous avons utilisé la plate-forme PRS pour optimiser les doses de médicaments in vivo de nouveaux régimes (régime PRS désigné) dans un modèle murin de tuberculose pulmonaire, puis avons montré que les régimes se stérilisaient beaucoup plus rapidement que le régime standard et réduisaient considérablement le temps de traitement sans rechute. guérison de 25 % pour le régime PRS, qui se compose de clofazimine (Cfz), d'éthambutol (E), de pyrazinamide à haute dose (Z, élevé) et de prothionamide (Pto). Le régime a le potentiel de fournir un traitement nettement plus court de la tuberculose chez l'homme. Comme le régime PRS omet l'isoniazide, la rifampicine, les fluoroquinolones et les aminoglycosides injectables, ils conviennent au traitement de nombreux cas de tuberculose multirésistante et ultrarésistante.

1 Importance de l'étude Sur la base des résultats de culture cellulaire dans les macrophages et chez la souris, nous prévoyons que le régime PRS s'avérera plus efficace et permettra un traitement plus court que le régime standard. En autorisant un traitement plus court, les problèmes d'observance, de toxicité et de développement de la résistance aux médicaments peuvent être réduits. De plus, comme le régime n'inclut pas l'INH ou le RIF, il peut être utilisé dans les cas de tuberculose résistante à ces médicaments.

2 méthodes

1. Résumé de la conception expérimentale Il s'agit d'un essai clinique pilote randomisé, contrôlé et ouvert. Les patients tuberculeux à frottis positif précédemment non traités (âgés de 18 à 65 ans) présentant des signes radiographiques de tuberculose et dont les bactéries sont sensibles aux médicaments de première ligne seront répartis au hasard dans les groupes A (régime standard) et B (nouveau schéma PRS de courte durée). L'étude comparera le taux de conversion des expectorations à la fin du traitement entre les schémas thérapeutiques et évaluera les indicateurs objectifs du taux de réussite du traitement et de l'incidence des événements indésirables.
2. Identification des sujets : les sujets potentiellement éligibles seront identifiés parmi les sujets vus ou référés à l'hôpital pulmonaire de Shanghai pour le traitement de la tuberculose. Les sujets seront informés de l'étude et ceux qui expriment leur intérêt à participer recevront un formulaire de consentement écrit.
3. Processus de consentement : comme décrit en détail ci-dessous, les sujets seront informés que la participation est volontaire et qu'ils recevront les soins appropriés pour leur état, qu'ils participent ou non à l'étude. Parce que les sujets ont une tuberculose active, ils seront isolés à l'hôpital pulmonaire de Shanghai. L'enquêteur examinera le formulaire de consentement avec le sujet et s'assurera que le sujet comprend le formulaire de consentement et que toutes les questions du sujet ont reçu une réponse. Étant donné qu'il est important de commencer le traitement en temps opportun, les sujets auront jusqu'à deux jours pour décider de participer à l'étude ou de recevoir des soins standard.
4. Dépistage de l'éligibilité : les tests de dépistage indiqués dans le tableau des procédures d'étude (situé à la fin de ce document) et requis pour l'évaluation de l'éligibilité selon les critères d'inclusion/exclusion seront effectués dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
5. Randomisation : les sujets éligibles seront randomisés 1: 1 en utilisant un générateur de nombres aléatoires soit dans le groupe A (soins standard) soit dans le groupe B (le régime PRS expérimental).

6. Traitement de l'étude : les sujets sont traités en fonction de leur affectation au groupe A ou au groupe B, comme indiqué ci-dessous.

   Groupe A, régime standard (2EHRZ/4HR) : le régime standard de six mois est de huit semaines de traitement quotidien avec de l'isoniazide, de la rifampicine, de l'éthambutol et du pyrazinamide suivi de seize semaines d'isoniazide et de rifampicine.

   Tous les médicaments sont administrés par voie orale, sept jours sur sept. Les médicaments à l'étude sont dosés en poids comme indiqué ci-dessous. Groupe B, Régime PRS (4EZ [dose élevée] Cfz Pto) : Le régime PRS est de 4 mois de Cfz, Emb, Pto et de pyrazinamide à haute dose, dosés en fonction du poids ci-dessous.

   La posologie du médicament pour le groupe A et le groupe B est résumée ci-dessous :

   ………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazide (H) : dose quotidienne (g) 0,3 (poids <50kg);0.3(poids≥50kg),utiliser méthode : 1 fois/jour.

   Rifampine (R) : dose quotidienne (g) 0,45 (poids <50kg);0.6(poids≥50kg),utiliser méthode : 1 fois/jour (médicaments à jeun).

   éthambutol (E):dose quotidienne (gm)0,75(poids <50kg);1.0(poids≥50kg),utiliser méthode : 1~2 fois/jour.

   pyrazinamide (Z) : dose quotidienne (g) 1,5 (poids <50kg);1.5(poids≥50kg),utiliser méthode : 1~3 fois/jour.

   Pyrazinamide (dose élevée) : dose quotidienne (g) 1,75 (poids <50kg);2.0(poids≥50kg),utiliser méthode : 1~2 fois/jour.

   clofazimine（Cfz） : dose quotidienne (g) 0,15 (poids <50kg);0.15(poids≥50kg),utiliser méthode : 1 ~ 3 fois/jour.

   prothionamide（Pto） : dose quotidienne (g) 0,6 (poids <50kg);0.6(poids≥50kg),utiliser méthode : 3 fois/jour.

   ……………………………………………………………………………………………………………

7. Suivi des patients Après 6 mois de traitement standard ou 4 mois de traitement PRS à court terme, les sujets bénéficieront d'un suivi à long terme pour évaluer l'efficacité et s'assurer de l'absence de rechute. Les périodes de contrôle sont à 1 mois, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 24 mois.

Évaluation de l'efficacité i Bactériologie : microscopie de frottis d'expectoration, culture à l'aide du système de tubes indicateurs de croissance mycobactérienne (MGIT) de Becton Dickinson Company et culture inclinée de Lowenstein-Jensen (LJ). Les tests MGIT seront utilisés pour évaluer la sensibilité aux médicaments.

ii Radiologie : Tous les patients subissent une radiographie pulmonaire et un scanner avant le traitement. La radiographie sera revue après 8 semaines de traitement et à la fin du traitement et pendant la période de suivi. Le scanner sera revu à la fin du traitement.

iii La charge bactérienne des échantillons de crachats sera évaluée dans les deux semaines suivant le début du traitement.

iv Délai de positivité de la culture : Le délai de positivité de la culture sera effectué par culture MGIT dans les deux mois suivant le début du traitement.

v Évaluation des résultats : Nous utiliserons les normes uniformes de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour évaluer le taux de guérison et le taux de réussite du traitement, le taux de conversion négative des crachats, l'incidence des événements indésirables et l'observance du patient et d'autres indicateurs. Nous comparerons ces résultats entre le groupe expérimental et le groupe standard pour analyser l'effet de chaque régime de traitement.