Ensaio Clínico Piloto de PRS TB Regime I - Fase II

A tuberculose (TB) é um importante problema de saúde de proporções globais. Embora a tuberculose sensível a medicamentos seja uma doença tratável, o tratamento padrão atual requer 6 a 8 meses de um regime multimedicamentoso para alcançar a cura sem recaídas. Este longo curso de tratamento é frequentemente associado a toxicidade, baixa adesão e desenvolvimento de resistência aos medicamentos. Uma combinação de drogas mais eficaz que forneça uma esterilização mais rápida dos tecidos tem o potencial de melhorar esses problemas críticos.

O atual regime medicamentoso para o tratamento da tuberculose é longo e oneroso e, portanto, complicado pela baixa adesão, levando à resistência aos medicamentos e à recaída da doença. Anteriormente, usando uma plataforma de otimização orientada a saída, superfície de resposta parabólica (PRS, anteriormente chamada de controle do sistema de feedback ou FSC) e um modelo in vitro de macrófagos da infecção por Mycobacterium tuberculosis, identificamos vários novos regimes experimentais de medicamentos entre bilhões de possíveis doses de medicamentos combinações que superam o atual Regime Padrão. Usamos a plataforma PRS para otimizar as doses de drogas in vivo de novos regimes (regime designado PRS) em um modelo de camundongo de tuberculose pulmonar e, em seguida, mostramos que os regimes esterilizavam muito mais rapidamente do que o regime padrão e reduziam substancialmente o tempo de tratamento para livre de recaída cura em 25% para o regime PRS, que consiste em Clofazimina (Cfz), Etambutol (E), alta dose de Pirazinamida (Z, alta) e Protionamida (Pto). O regime tem o potencial de fornecer um curso de tratamento marcadamente mais curto para a tuberculose em humanos. Como o regime PRS omite isoniazida, rifampicina, fluoroquinolonas e aminoglicosídeos injetáveis, eles são adequados para o tratamento de muitos casos de tuberculose multirresistente e extensivamente resistente a medicamentos.

1 Importância do estudo Com base nos resultados da cultura de células em macrófagos e em camundongos, prevemos que o regime PRS se mostrará mais eficaz e permitirá um período de tratamento mais curto do que o regime padrão. Ao permitir um curso de tratamento mais curto, os problemas de adesão, toxicidade e desenvolvimento de resistência aos medicamentos podem ser reduzidos. Além disso, como o esquema não inclui INH ou RIF, pode ser usado em casos de TB resistente a essas drogas.

2 Métodos

1. Resumo do desenho experimental Este é um ensaio clínico piloto randomizado, controlado e aberto. Pacientes previamente não tratados, com baciloscopia positiva (com idades entre 18 e 65 anos) com evidência radiográfica de TB e cujas bactérias são sensíveis a medicamentos de primeira linha serão distribuídos aleatoriamente no grupo A (regime padrão) e B (novo regime de PRS de curta duração). O estudo comparará a taxa de conversão de escarro no final do tratamento entre os regimes de tratamento e avaliará indicadores objetivos de taxa de sucesso do tratamento e incidência de eventos adversos.
2. Identificação de Indivíduos: Indivíduos potencialmente elegíveis serão identificados entre os indivíduos atendidos ou encaminhados ao Hospital Pulmonar de Xangai para tratamento de tuberculose. Os participantes serão informados sobre o estudo e aqueles que manifestarem interesse em participar receberão um termo de consentimento por escrito.
3. Processo de Consentimento: Conforme descrito em detalhes abaixo, os Sujeitos serão informados de que a participação é voluntária e que receberão os cuidados adequados para sua condição, independentemente de participarem ou não do estudo. Como os indivíduos têm tuberculose ativa, eles ficarão isolados no Hospital Pulmonar de Xangai. O investigador revisará o formulário de consentimento com o sujeito e garantirá que o sujeito compreenda o formulário de consentimento e que todas as perguntas do sujeito tenham sido respondidas. Como o início oportuno do tratamento é importante, os indivíduos terão até dois dias para decidir se desejam participar do estudo ou receber cuidados padrão.
4. Triagem para Elegibilidade: Os testes de triagem indicados na Tabela de Procedimentos do Estudo (localizada no final deste documento) e necessários para avaliação da elegibilidade de acordo com os critérios de inclusão/exclusão serão concluídos até 14 dias antes da inscrição no estudo.
5. Randomização: Os indivíduos elegíveis serão randomizados 1:1 usando um gerador de números aleatórios para o Grupo A (tratamento padrão) ou para o Grupo B (o regime PRS experimental).

6. Tratamento do estudo: Os indivíduos são tratados de acordo com sua atribuição ao Grupo A ou Grupo B, conforme indicado abaixo.

   Grupo A, Regime Padrão (2EHRZ/4HR): O regime padrão de seis meses é de oito semanas de tratamento diário com isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida, seguido por dezesseis semanas de isoniazida e rifampicina.

   Todas as drogas são administradas por via oral, sete dias/semana. As drogas do estudo são dosadas por peso, conforme mostrado abaixo. Grupo B, regime PRS (4EZ [alta dose] Cfz Pto): O regime PRS é de 4 meses de Cfz, Emb, Pto diários e alta dose de pirazinamida, dosados ​​por peso de acordo com abaixo.

   A dosagem da droga para o Grupo A e o Grupo B estão resumidas abaixo:

   ……………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazida (H) :dose diária (gm)0,3(peso <50kg);0,3(peso≥50kg),use método: 1 vezes/dia.

   Rifampicina (R): dose diária (g) 0,45 (peso <50kg);0,6(peso≥50kg),use método: 1 vez/dia (medicação em jejum).

   etambutol (E): dose diária (g) 0,75 (peso <50kg);1,0(peso≥50kg),use método: 1～2 vezes/dia.

   pirazinamida (Z): dose diária (gm) 1,5 (peso <50kg);1,5(peso≥50kg),use método: 1～3 vezes/dia.

   Pirazinamida (alta dose): dose diária (g) 1,75 (peso <50kg);2,0(peso≥50kg),use método: 1～2 vezes/dia.

   clofazimina（Cfz）:dose diária (gm)0,15(peso <50kg);0,15(peso≥50kg),use método: 1 a 3 vezes/dia.

   protionamida（Pto）:dose diária (gm)0,6(peso <50kg);0,6(peso≥50kg),use método: 3 vezes/dia.

   …………………………………………………………………………………………………………

7. Acompanhamento do paciente Após 6 meses de tratamento padrão ou 4 meses de tratamento de regime PRS de curto prazo, os indivíduos terão acompanhamento de longo prazo para avaliar a eficácia e garantir a ausência de recaída. Os tempos de check-up são em 1 mês, 3 meses, 6 meses, 12 meses e 24 meses.

Avaliação da eficácia i Bacteriologia: baciloscopia de escarro, cultura usando o sistema de tubo indicador de crescimento micobacteriano da Becton Dickinson Company (MGIT) e cultura inclinada de Lowenstein-Jensen (LJ). O teste MGIT será usado para avaliar a suscetibilidade às drogas.

ii Radiologia: Todos os pacientes são submetidos a radiografia de tórax e tomografia computadorizada antes do tratamento. A radiografia será revisada após 8 semanas de tratamento e no final do tratamento e durante o período de acompanhamento. A tomografia computadorizada será revisada no final do tratamento.

iii A carga bacteriana das amostras de escarro será avaliada dentro de duas semanas após o início do tratamento.

iv Tempo para positividade da cultura: O tempo para positividade da cultura será realizado pela cultura MGIT dentro de dois meses após o início do tratamento.

v Avaliação dos resultados: Devemos empregar os padrões uniformes da Organização Mundial da Saúde (OMS) na avaliação da taxa de cura e taxa de sucesso do tratamento, taxa de conversão negativa de escarro, incidência de eventos adversos e adesão do paciente e outros indicadores. Vamos comparar esses resultados entre o grupo experimental e o grupo padrão para analisar o efeito de cada regime de tratamento.