Pilotażowe badanie kliniczne PRS TB Regimen I - Faza II

Gruźlica (TB) jest poważnym problemem zdrowotnym na skalę światową. Chociaż gruźlica wrażliwa na leki jest chorobą uleczalną, obecne standardowe leczenie wymaga 6-8 miesięcy schematu wielolekowego, aby osiągnąć wyleczenie bez nawrotów. Ten długi cykl leczenia jest często związany z toksycznością, złym przestrzeganiem zaleceń lekarskich i rozwojem oporności na leki. Bardziej skuteczna kombinacja leków, która zapewnia szybszą sterylizację tkanek, może potencjalnie złagodzić te krytyczne problemy.

Obecny reżim lekowy do leczenia gruźlicy jest długi i uciążliwy, a zatem komplikuje go słaba zgodność prowadząca do lekooporności i nawrotów choroby. Wcześniej, korzystając z platformy optymalizacji opartej na wynikach, parabolicznej powierzchni odpowiedzi (PRS, wcześniej nazywanej kontrolą systemu sprzężenia zwrotnego lub FSC) oraz makrofagowego modelu zakażenia Mycobacterium tuberculosis in vitro, zidentyfikowaliśmy kilka nowych eksperymentalnych schematów leczenia wśród miliardów możliwych dawek leku kombinacje, które przewyższają obecny schemat standardowy. Wykorzystaliśmy platformę PRS do optymalizacji dawek leków in vivo w nowych schematach (schemat oznaczony jako PRS) w mysim modelu gruźlicy płuc, a następnie wykazaliśmy, że schematy sterylizowały znacznie szybciej niż schemat standardowy i znacznie skróciły czas leczenia do wolnego od nawrotów wyleczyć o 25% dla schematu PRS, który składa się z klofazyminy (Cfz), etambutolu (E), dużej dawki pirazynamidu (Z, wysoka) i protionamidu (Pto). Schemat może potencjalnie zapewnić znacznie krótszy przebieg leczenia gruźlicy u ludzi. Ponieważ schemat PRS pomija izoniazyd, ryfampicynę, fluorochinolony i aminoglikozydy do iniekcji, są one odpowiednie w leczeniu wielu przypadków gruźlicy wielolekowej i ekstensywnie lekoopornej.

1 Znaczenie badania Na podstawie wyników hodowli komórkowych makrofagów i myszy przewidujemy, że schemat PRS okaże się skuteczniejszy i pozwoli na krótszy przebieg leczenia niż schemat standardowy. Pozwalając na krótszy cykl leczenia, można zmniejszyć problemy z przestrzeganiem zaleceń, toksycznością i rozwojem lekooporności. Ponadto, ponieważ schemat nie obejmuje INH ani RIF, może być stosowany w przypadkach gruźlicy opornej na te leki.

2 metody

1. Podsumowanie projektu eksperymentu Jest to randomizowane, kontrolowane, otwarte, pilotażowe badanie kliniczne. Wcześniej nieleczeni, gruźlicy z dodatnim wynikiem badania (w wieku 18-65 lat) z radiograficznymi objawami gruźlicy i których bakterie są wrażliwe na leki pierwszego rzutu, zostaną losowo przydzieleni do grupy A (schemat standardowy) i B (nowy schemat PRS o krótkim kursie). W badaniu porównany zostanie wskaźnik konwersji plwociny pod koniec leczenia pomiędzy schematami leczenia i ocenione zostaną obiektywne wskaźniki skuteczności leczenia i częstości występowania zdarzeń niepożądanych.
2. Identyfikacja uczestników: Potencjalnie kwalifikujący się uczestnicy zostaną zidentyfikowani spośród pacjentów widzianych lub kierowanych do Szpitala Płuc w Szanghaju w celu leczenia gruźlicy. Osoby badane zostaną poinformowane o badaniu, a osoby, które wyrażą zainteresowanie udziałem otrzymają pisemny formularz zgody.
3. Proces uzyskiwania zgody: Jak szczegółowo opisano poniżej, uczestnicy zostaną poinformowani, że udział w badaniu jest dobrowolny i że otrzymają odpowiednią opiekę ze względu na swój stan niezależnie od tego, czy wezmą udział w badaniu. Ponieważ badani mają aktywną gruźlicę, będą przebywać w izolacji w Szpitalu Pulmonologicznym w Szanghaju. Badacz zapozna się z formularzem zgody z pacjentem i upewni się, że pacjent rozumie formularz zgody i że udzielono odpowiedzi na wszystkie pytania uczestnika. Ponieważ ważne jest rozpoczęcie leczenia w odpowiednim czasie, uczestnicy będą mieli do dwóch dni na podjęcie decyzji, czy chcą wziąć udział w badaniu, czy otrzymać standardową opiekę.
4. Badanie przesiewowe pod kątem kwalifikowalności: Badania przesiewowe wskazane w Tabeli procedur badania (znajdującej się na końcu tego dokumentu) i wymagane do oceny kwalifikowalności na podstawie kryteriów włączenia/wyłączenia zostaną zakończone w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
5. Randomizacja: Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 przy użyciu generatora liczb losowych do grupy A (standardowa opieka) lub do grupy B (badany schemat PRS).

6. Leczenie w badaniu: Pacjenci są traktowani zgodnie z ich przydziałem do Grupy A lub Grupy B, jak wskazano poniżej.

   Grupa A, schemat standardowy (2EHRZ/4HR): Standardowy schemat sześciomiesięczny obejmuje osiem tygodni codziennego leczenia izoniazydem, ryfampiną, etambutolem i pirazynamidem, a następnie szesnaście tygodni izoniazydu i ryfampicyny.

   Wszystkie leki podaje się doustnie, siedem dni w tygodniu. Badane leki są dawkowane wagowo, jak pokazano poniżej. Grupa B, schemat PRS (4EZ [wysoka dawka] Cfz Pto): Schemat PRS obejmuje 4 miesiące codziennego przyjmowania Cfz, Emb, Pto i dużej dawki pirazynamidu, dawkowane wagowo zgodnie z poniższymi.

   Dawkowanie leku zarówno dla grupy A, jak i grupy B podsumowano poniżej:

   ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………… Izoniazyd (H) :dawka dzienna (g)0,3(waga <50 kg);0,3 (waga ≥50 kg), użyj metoda: 1 razy dziennie.

   Ryfampicyna (R): dawka dzienna (gm) 0,45 (waga <50 kg); 0,6 (waga ≥50 kg), użyj Metoda: 1 razy dziennie (leki na czczo).

   etambutol (E): dawka dzienna (g) 0,75 (waga <50 kg); 1,0 (waga ≥50 kg), użyj Metoda: 1 ~ 2 razy dziennie.

   pirazynamid (Z): dawka dzienna (gm) 1,5 (waga <50 kg); 1,5 (waga ≥50 kg), użyj Metoda: 1 ~ 3 razy dziennie.

   Pirazynamid (wysoka dawka): dawka dzienna (gm) 1,75 (waga <50 kg); 2,0 (waga ≥50 kg), użyj Metoda: 1 ~ 2 razy dziennie.

   klofazymina (Cfz): dawka dzienna (g) 0,15 (waga <50 kg); 0,15 (waga ≥50 kg), użyj metoda: 1 ~ 3 razy dziennie.

   protionamid （Pto）: dawka dzienna (gm) 0,6 (waga <50 kg); 0,6 (waga ≥50 kg), użyj metoda: 3 razy dziennie.

   ………………………………………………………………………………………………………………

7. Obserwacja pacjentów Po 6-miesięcznym standardowym leczeniu lub 4-miesięcznym krótkoterminowym leczeniu według schematu PRS, pacjenci będą poddani długoterminowej obserwacji w celu oceny skuteczności i upewnienia się, że nie ma nawrotów. Czasy kontroli to 1 miesiąc, 3 miesiące, 6 miesięcy, 12 miesięcy i 24 miesiące.

Ocena skuteczności i Bakteriologia: mikroskopia rozmazu plwociny, hodowla przy użyciu systemu probówek wskaźnikowych wzrostu mykobakterii (MGIT) firmy Becton Dickinson Company i kultura skośna Lowensteina-Jensena (LJ). Test MGIT zostanie wykorzystany do oceny wrażliwości na lek.

ii Radiologia: Przed leczeniem wszyscy pacjenci przechodzą prześwietlenie klatki piersiowej i tomografię komputerową. Po 8 tygodniach leczenia i pod koniec leczenia oraz w okresie obserwacji kontrolne zostaną prześwietlone zdjęcia rentgenowskie. Tomografia komputerowa zostanie sprawdzona pod koniec leczenia.

iii Obciążenie bakteryjne próbek plwociny zostanie ocenione w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.

iv Czas do pozytywności hodowli: Czas do pozytywności hodowli zostanie określony przez hodowlę MGIT w ciągu dwóch miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

v Ocena wyników: Będziemy stosować jednolite standardy Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) do oceny wskaźnika wyleczeń i skuteczności leczenia, współczynnika konwersji plwociny na wynik ujemny, częstości występowania zdarzeń niepożądanych i przestrzegania zaleceń przez pacjentów oraz innych wskaźników. Porównamy te wyniki między grupą eksperymentalną a grupą standardową, aby przeanalizować wpływ każdego schematu leczenia.