Klinische Pilotstudie zum PRS-TB-Regime I – Phase II

Tuberkulose (TB) ist ein großes Gesundheitsproblem von globalem Ausmaß. Obwohl die arzneimittelsensitive Tuberkulose eine behandelbare Krankheit ist, erfordert die derzeitige Standardbehandlung eine 6- bis 8-monatige Behandlung mit mehreren Medikamenten, um eine rückfallfreie Heilung zu erreichen. Dieser lange Behandlungsverlauf ist oft mit Toxizität, schlechter Compliance und der Entwicklung einer Arzneimittelresistenz verbunden. Eine wirksamere Arzneimittelkombination, die eine schnellere Sterilisation von Geweben ermöglicht, hat das Potenzial, diese kritischen Probleme zu verbessern.

Die derzeitige Arzneimittelbehandlung zur Behandlung von Tuberkulose ist langwierig und belastend und wird daher durch schlechte Compliance kompliziert, was zu Arzneimittelresistenz und Krankheitsrückfällen führt. Zuvor haben wir unter Verwendung einer leistungsgesteuerten Optimierungsplattform, einer parabolischen Reaktionsfläche (PRS, zuvor Feedback System Control oder FSC genannt) und eines In-vitro-Makrophagenmodells einer Mycobacterium-tuberculosis-Infektion mehrere neue experimentelle Arzneimittelschemata unter Milliarden möglicher Arzneimitteldosen identifiziert Kombinationen, die das derzeitige Standardregime übertreffen. Wir haben die PRS-Plattform verwendet, um die In-vivo-Medikamentendosen von neuartigen Regimen (als PRS-Regime bezeichnet) in einem Mausmodell für Lungentuberkulose zu optimieren, und zeigten dann, dass die Regime viel schneller sterilisierten als das Standard-Regime und die Behandlungszeit bis zur Rückfallfreiheit erheblich verkürzten Heilung um 25 % für das PRS-Regime, das aus Clofazimin (Cfz), Ethambutol (E), hochdosiertem Pyrazinamid (Z, hoch) und Prothionamid (Pto) besteht. Das Regime hat das Potenzial, eine deutlich kürzere Behandlungsdauer für Tuberkulose beim Menschen bereitzustellen. Da bei der PRS-Therapie Isoniazid, Rifampicin, Fluorchinolone und injizierbare Aminoglykoside weggelassen werden, eignen sie sich zur Behandlung vieler Fälle von Tuberkulose mit mehreren Arzneimitteln und weitgehend medikamentenresistenter Tuberkulose.

1 Aussagekraft der Studie Basierend auf Ergebnissen in Zellkulturen in Makrophagen und in Mäusen gehen wir davon aus, dass sich das PRS-Schema als wirksamer erweisen und eine kürzere Behandlungsdauer als das Standardschema ermöglichen wird. Indem ein kürzerer Behandlungsverlauf zugelassen wird, können Probleme mit der Adhärenz, Toxizität und der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen verringert werden. Da das Regime kein INH oder RIF enthält, kann es außerdem bei TB-Fällen angewendet werden, die gegen diese Medikamente resistent sind.

2 Methoden

1. Zusammenfassung des experimentellen Designs Dies ist eine randomisierte, kontrollierte, offene klinische Pilotstudie. Zuvor unbehandelte, im Abstrich positive Tuberkulosepatienten (im Alter von 18–65 Jahren) mit röntgenologischem Nachweis von TB und deren Bakterien empfindlich auf Erstlinienmedikamente reagieren, werden nach dem Zufallsprinzip auf Gruppe A (Standardtherapie) und B (neue Kurzzeit-PRS-Therapie) verteilt. Die Studie wird die Konversionsrate des Sputums am Ende der Behandlung zwischen den Behandlungsschemata vergleichen und objektive Indikatoren für die Behandlungserfolgsrate und das Auftreten unerwünschter Ereignisse bewerten.
2. Identifizierung von Probanden: Potenziell in Frage kommende Probanden werden aus den Probanden identifiziert, die im Shanghai Pulmonary Hospital zur Behandlung von Tuberkulose gesehen oder an dieses überwiesen werden. Die Probanden werden über die Studie informiert und diejenigen, die Interesse an einer Teilnahme bekunden, erhalten eine schriftliche Einverständniserklärung.
3. Zustimmungsprozess: Wie unten im Detail beschrieben, werden die Probanden darüber informiert, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass sie eine angemessene Behandlung für ihren Zustand erhalten, unabhängig davon, ob sie an der Studie teilnehmen oder nicht. Da die Probanden an aktiver TB leiden, werden sie im Shanghai Pulmonary Hospital isoliert. Der Prüfarzt überprüft das Einwilligungsformular mit dem Probanden und stellt sicher, dass der Proband das Einwilligungsformular versteht und dass alle Fragen des Probanden beantwortet wurden. Da ein rechtzeitiger Beginn der Behandlung wichtig ist, haben die Probanden bis zu zwei Tage Zeit, um zu entscheiden, ob sie an der Studie teilnehmen oder die Standardbehandlung erhalten.
4. Screening auf Eignung: Screening-Tests, die in der Tabelle der Studienverfahren (am Ende dieses Dokuments) angegeben und für die Bewertung der Eignung gemäß Einschluss-/Ausschlusskriterien erforderlich sind, werden innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschreibung durchgeführt.
5. Randomisierung: Geeignete Probanden werden 1:1 unter Verwendung eines Zufallszahlengenerators entweder in Gruppe A (Standardversorgung) oder in Gruppe B (das PRS-Untersuchungsschema) randomisiert.

6. Studienbehandlung: Die Probanden werden gemäß ihrer Zuordnung zu Gruppe A oder Gruppe B wie unten angegeben behandelt.

   Gruppe A, Standardtherapie (2EHRZ/4HR): Die sechsmonatige Standardtherapie besteht aus acht Wochen täglicher Behandlung mit Isoniazid, Rifampin, Ethambutol und Pyrazinamid, gefolgt von sechzehn Wochen Isoniazid und Rifampin.

   Alle Arzneimittel werden sieben Tage/Woche oral verabreicht. Die Studienmedikamente werden wie unten gezeigt nach Gewicht dosiert. Gruppe B, PRS-Schema (4EZ [hohe Dosis] Cfz Pto): Das PRS-Schema besteht aus 4 Monaten täglich Cfz, Emb, Pto und hochdosiertem Pyrazinamid, dosiert nach Gewicht wie unten angegeben.

   Die Medikamentendosierung für Gruppe A und Gruppe B ist im Folgenden zusammengefasst:

   ………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazid (H) : Tagesdosis (gm) 0,3 (Gewicht <50 kg); 0,3 (Gewicht ≥ 50 kg), verwenden Methode: 1 Mal/Tag.

   Rifampin (R): Tagesdosis (g) 0,45 (Gewicht <50 kg); 0,6 (Gewicht ≥ 50 kg), verwenden Methode: 1 Mal/Tag (Fastenmedikamente).

   Ethambutol (E): Tagesdosis (g) 0,75 (Gewicht <50 kg); 1,0 (Gewicht ≥ 50 kg), verwenden Methode: 1~2 Mal/Tag.

   Pyrazinamid (Z): Tagesdosis (g) 1,5 (Gewicht <50 kg); 1,5 (Gewicht ≥ 50 kg), verwenden Methode: 1 ~ 3 Mal / Tag.

   Pyrazinamid (hohe Dosis): Tagesdosis (g) 1,75 (Gewicht <50 kg); 2,0 (Gewicht ≥ 50 kg), verwenden Methode: 1 bis 2 Mal/Tag.

   Clofazimin (Cfz): Tagesdosis (g) 0,15 (Gewicht <50kg);0,15 (Gewicht≥50kg),Verwendung Methode: 1~3mal/Tag.

   Prothionamid (Pto): Tagesdosis (g) 0,6 (Gewicht <50 kg); 0,6 (Gewicht ≥ 50 kg), verwenden Methode: 3 mal/Tag.

   ………………………………………………………………………………………………………………

7. Nachsorge der Patienten Nach einer 6-monatigen Standardbehandlung oder einer 4-monatigen Kurzzeit-PRS-Schemabehandlung werden die Patienten langfristig nachuntersucht, um die Wirksamkeit zu bewerten und sicherzustellen, dass kein Rückfall auftritt. Die Kontrollzeiten liegen bei 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 24 Monaten.

Bewertung der Wirksamkeit i Bakteriologie: Sputum-Abstrich-Mikroskopie, Kultur unter Verwendung des Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT)-Systems der Becton Dickinson Company und Lowenstein-Jensen (LJ)-Schrägkultur. MGIT-Tests werden verwendet, um die Arzneimittelempfindlichkeit zu beurteilen.

ii Radiologie: Alle Patienten werden vor der Behandlung einer Thorax-Röntgenaufnahme und einem CT-Scan unterzogen. Röntgenaufnahmen werden nach 8 Behandlungswochen und am Ende der Behandlung sowie während der Nachbeobachtungszeit überprüft. Am Ende der Behandlung wird ein CT-Scan überprüft.

iii Die Bakterienbelastung der Sputumproben wird innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Behandlung bewertet.

iv Zeit bis zur Kulturpositivität: Die Zeit bis zur Kulturpositivität wird durch MGIT-Kultur innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der Behandlung durchgeführt.

v Bewertung der Ergebnisse: Wir werden die einheitlichen Standards der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Bewertung der Heilungsrate und der Behandlungserfolgsrate, der Konversionsrate für negatives Sputum, des Auftretens unerwünschter Ereignisse und der Patienten-Compliance und anderer Indikatoren anwenden. Wir werden diese Ergebnisse zwischen der experimentellen Gruppe und der Standardgruppe vergleichen, um die Wirkung jedes Behandlungsregimes zu analysieren.