PRS-TB-hoito-ohjelman I kliininen pilottikoe – vaihe II

Tuberkuloosi (TB) on maailmanlaajuisesti merkittävä terveysongelma. Vaikka lääkkeille herkkä tuberkuloosi on hoidettavissa oleva sairaus, nykyinen standardihoito vaatii 6–8 kuukautta usean lääkkeen hoitoa, jotta parantuminen paranee ilman uusiutumista. Tämä pitkä hoitojakso liittyy usein toksisuuteen, huonoon hoitomyöntyvyyteen ja lääkeresistenssin kehittymiseen. Tehokkaampi lääkeyhdistelmä, joka mahdollistaa kudosten nopeamman steriloinnin, voi parantaa näitä kriittisiä ongelmia.

Nykyinen tuberkuloosin hoitoon tarkoitettu lääkehoito on pitkä ja työläs, ja siksi sitä vaikeuttaa huono hoitomyöntyvyys, joka johtaa lääkeresistenssiin ja taudin uusiutumiseen. Aiemmin tunnistimme useita uusia kokeellisia lääkehoito-ohjelmia miljardien mahdollisten lääkeannosten joukosta käyttämällä tuotoslähtöistä optimointialustaa, parabolista vastepintaa (PRS, aiemmin Feedback System Control tai FSC) ja Mycobacterium tuberculosis -infektion in vitro -makrofagimallia. yhdistelmiä, jotka ovat tehokkaampia kuin nykyinen vakiohoito. Käytimme PRS-alustaa optimoidaksemme uusien hoito-ohjelmien (nimetty PRS-hoito-ohjelma) in vivo -lääkeannokset keuhkotuberkuloosin hiirimallissa ja osoitimme sitten, että hoito-ohjelmat steriloituivat paljon nopeammin kuin standardihoito-ohjelma ja lyhensivät huomattavasti hoitoaikaa uusiutumiseen. parantuu 25 % PRS-ohjelmassa, joka koostuu klofatsimiinista (Cfz), etambutolista (E), suuresta annoksesta pyratsiiniamidista (Z, korkea) ja protionamidista (Pto). Hoito-ohjelmalla on potentiaalia tarjota huomattavasti lyhyempi hoitojakso ihmisten tuberkuloosiin. Koska PRS-ohjelma jättää pois isoniatsidin, rifampisiinin, fluorokinolonit ja injektoitavat aminoglykosidit, ne soveltuvat monien monilääkeresistenttien ja laajalti lääkeresistenttien tuberkuloositapausten hoitoon.

1 Tutkimuksen merkitys Makrofageissa ja hiirissä saatujen soluviljelmien tulosten perusteella odotamme, että PRS-hoito osoittautuu tehokkaammaksi ja mahdollistaa lyhyemmän hoitojakson kuin standardihoito. Sallimalla lyhyempi hoitojakso voidaan vähentää tarttumisongelmia, toksisuutta ja lääkeresistenssin kehittymistä. Lisäksi, koska hoito-ohjelma ei sisällä INH:ta tai RIF:ää, sitä voidaan käyttää tuberkuloositapauksissa, jotka ovat resistenttejä näille lääkkeille.

2 menetelmät

1. Yhteenveto kokeellisesta suunnittelusta Tämä on satunnaistettu, kontrolloitu, avoin kliininen pilottitutkimus. Aiemmin hoitamattomat, sivelypositiiviset tuberkuloosipotilaat (18-65-vuotiaat), joilla on röntgenkuvaus tuberkuloosista ja joiden bakteerit ovat herkkiä ensilinjan lääkkeille, jaetaan satunnaisesti ryhmään A (vakiohoito) ja B (uusi lyhytaikainen PRS-hoito). Tutkimuksessa verrataan ysköksen konversioprosenttia hoidon lopussa eri hoito-ohjelmien välillä ja arvioidaan objektiivisia indikaattoreita hoidon onnistumisesta ja haittatapahtumien ilmaantumisesta.
2. Kohteiden tunnistaminen: Mahdollisesti kelvolliset koehenkilöt yksilöidään Shanghain keuhkosairaalassa tuberkuloosin hoitoon lähetetyistä koehenkilöistä. Koehenkilöille tiedotetaan tutkimuksesta ja niille, jotka ovat kiinnostuneita osallistumaan, toimitetaan kirjallinen suostumuslomake.
3. Suostumusprosessi: Kuten alla on kuvattu yksityiskohtaisesti, koehenkilöille ilmoitetaan, että osallistuminen on vapaaehtoista ja että he saavat asianmukaista hoitoa tilansa suhteen riippumatta siitä, osallistuvatko he tutkimukseen vai eivät. Koska koehenkilöillä on aktiivinen tuberkuloosi, he ovat eristyksissä Shanghain keuhkosairaalassa. Tutkija tarkistaa suostumuslomakkeen tutkittavan kanssa ja varmistaa, että tutkittava ymmärtää suostumuslomakkeen ja että kaikkiin tutkittavan kysymyksiin on vastattu. Koska hoidon oikea-aikainen aloittaminen on tärkeää, koehenkilöillä on enintään kaksi päivää aikaa päättää, osallistuvatko tutkimukseen vai saavatko he tavanomaista hoitoa.
4. Kelpoisuuden seulonta: Tutkimusmenettelyjen taulukossa (sijaitsee tämän asiakirjan lopussa) ilmoitetut seulontatestit, jotka vaaditaan kelpoisuuden arvioimiseksi sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien mukaan, suoritetaan 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
5. Satunnaistaminen: Tukikelpoiset koehenkilöt satunnaistetaan 1:1 käyttämällä satunnaislukugeneraattoria joko ryhmään A (standardihoito) tai ryhmään B (tutkiva PRS-ohjelma).

6. Tutkimuskäsittely: Koehenkilöitä käsitellään niiden ryhmiin A tai ryhmään B jakamisen mukaisesti, kuten alla on osoitettu.

   Ryhmä A, standardihoito (2EHRZ/4HR): Tavallinen kuuden kuukauden hoito-ohjelma on kahdeksan viikon päivittäinen hoito isoniatsidilla, rifampiinilla, etambutolilla ja pyratsiiniamidilla, jota seuraa kuusitoista viikkoa isoniatsidia ja rifampiinia.

   Kaikki lääkkeet annetaan suun kautta seitsemänä päivänä viikossa. Tutkimuslääkkeet annostellaan painon mukaan alla olevan kuvan mukaisesti. Ryhmä B, PRS-ohjelma (4EZ [suuri annos] Cfz Pto): PRS-ohjelma on 4 kuukauden päivittäinen Cfz, Emb, Pto ja suuri annos pyratsiiniamidia painon mukaan annosteltuna alla olevan mukaisesti.

   Sekä ryhmän A että ryhmän B lääkkeiden annostus on yhteenveto alla:

   …………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniatsidi (H) :päiväannos (gm)0,3 (paino <50kg);0,3(paino ≥50kg),käyttö menetelmä: 1 kertaa päivässä.

   Rifampiini (R): päiväannos (gm) 0,45 (paino <50kg);0,6(paino≥50kg),käyttö menetelmä: 1 kertaa päivässä (paastolääkkeet).

   etambutoli (E): päiväannos (gm) 0,75 (paino <50kg);1.0 (paino ≥50kg),käyttö menetelmä: 1-2 kertaa päivässä.

   pyratsiiniamidi (Z): päiväannos (gm) 1,5 (paino <50kg);1,5(paino≥50kg),käyttö menetelmä: 1-3 kertaa päivässä.

   Pyratsiiniamidi (suuri annos): päiväannos (gm) 1,75 (paino <50kg);2.0(paino ≥50kg),käyttö menetelmä: 1-2 kertaa päivässä.

   klofatsamiini (Cfz): päiväannos (gm) 0,15 (paino <50kg);0,15(paino ≥50kg),käyttö menetelmä: 1-3 kertaa päivässä.

   protionamidi (Pto): päiväannos (gm) 0,6 (paino <50kg);0,6(paino≥50kg),käyttö menetelmä: 3 kertaa päivässä.

   …………………………………………………………………………………………………………………

7. Potilaan seuranta 6 kuukauden normaalihoidon tai 4 kuukauden lyhytkestoisen PRS-hoidon jälkeen koehenkilöitä seurataan pitkällä aikavälillä tehon arvioimiseksi ja uusiutumisen välttämiseksi. Tarkastusajat ovat 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 12 kuukautta ja 24 kuukautta.

Tehokkuuden arviointi i Bacteriology: yskössivelymikroskopia, viljely käyttäen Becton Dickinson Companyn mykobakteerikasvun indikaattoriputkijärjestelmää (MGIT) ja Lowenstein-Jensenin (LJ) vinoviljelmää. Lääkeherkkyyttä arvioidaan MGIT-testillä.

ii Radiologia: Kaikille potilaille tehdään rintakehän röntgen- ja CT-skannaus ennen hoitoa. Röntgenkuva tarkistetaan 8 viikon hoidon jälkeen sekä hoidon lopussa ja seurantajakson aikana. CT-skannaus tarkistetaan hoidon lopussa.

iii Yskösnäytteiden bakteerikuorma arvioidaan kahden viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.

iv Aika viljelypositiivisuuteen: Aika viljelypositiivisuuteen tehdään MGIT-viljelmällä kahden kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta.

v Tulosten arviointi: Käytämme Maailman terveysjärjestön (WHO) yhtenäisiä standardeja arvioidessaan paranemisastetta ja hoidon onnistumisastetta, ysköksen negatiivista muunnosprosenttia, haittatapahtumien ilmaantuvuutta ja potilaiden hoitomyöntyvyyttä sekä muita indikaattoreita. Vertaamme näitä tuloksia koeryhmän ja standardiryhmän välillä analysoidaksemme kunkin hoito-ohjelman vaikutusta.