Ensayo clínico piloto del Régimen I de TB de PRS - Fase II

La tuberculosis (TB) es un importante problema de salud de proporciones mundiales. Aunque la TB sensible a los medicamentos es una enfermedad tratable, el tratamiento estándar actual requiere de 6 a 8 meses de un régimen de múltiples medicamentos para lograr una cura sin recaídas. Este largo curso de tratamiento a menudo se asocia con toxicidad, cumplimiento deficiente y desarrollo de resistencia a los medicamentos. Una combinación de fármacos más eficaz que proporcione una esterilización más rápida de los tejidos tiene el potencial de mejorar estos problemas críticos.

El régimen farmacológico actual para el tratamiento de la tuberculosis es largo y oneroso y, por lo tanto, complicado por el cumplimiento deficiente que conduce a la resistencia a los medicamentos y la recaída de la enfermedad. Previamente, utilizando una plataforma de optimización impulsada por la salida, una superficie de respuesta parabólica (PRS, anteriormente denominada control del sistema de retroalimentación o FSC) y un modelo de macrófagos in vitro de la infección por Mycobacterium tuberculosis, identificamos varios regímenes farmacológicos experimentales nuevos entre miles de millones de posibles dosis de fármacos. combinaciones que superan el Régimen Estándar actual. Utilizamos la plataforma PRS para optimizar las dosis de fármacos in vivo de regímenes novedosos (régimen PRS designado) en un modelo de ratón con tuberculosis pulmonar y luego demostramos que los regímenes esterilizaron mucho más rápido que el régimen estándar y redujeron sustancialmente el tiempo de tratamiento para evitar recaídas. cura en un 25 % para el régimen PRS, que consiste en clofazimina (Cfz), etambutol (E), dosis altas de pirazinamida (Z, alta) y protionamida (Pto). El régimen tiene el potencial de proporcionar un curso de tratamiento notablemente más corto para la tuberculosis en humanos. Como el régimen PRS omite la isoniazida, la rifampicina, las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos inyectables, son adecuados para tratar muchos casos de tuberculosis multirresistente y multirresistente.

1 Importancia del estudio Basándonos en los resultados del cultivo celular en macrófagos y en ratones, anticipamos que el régimen PRS demostrará ser más efectivo y permitirá un curso de tratamiento más corto que el régimen estándar. Al permitir un curso de tratamiento más corto, se pueden reducir los problemas de adherencia, toxicidad y desarrollo de resistencia a los medicamentos. Además, debido a que el régimen no incluye INH ni RIF, puede usarse en casos de TB resistente a esos medicamentos.

2 métodos

1. Resumen del diseño experimental Este es un ensayo clínico piloto aleatorizado, controlado y abierto. Los pacientes con tuberculosis con frotis positivo (de 18 a 65 años de edad) que no hayan recibido tratamiento previo y que presenten evidencia radiográfica de TB y cuyas bacterias sean sensibles a los medicamentos de primera línea se distribuirán aleatoriamente en el grupo A (régimen estándar) y B (nuevo régimen PRS de ciclo corto). El estudio comparará la tasa de conversión de esputo al final del tratamiento entre regímenes de tratamiento y evaluará indicadores objetivos de la tasa de éxito del tratamiento y la incidencia de eventos adversos.
2. Identificación de sujetos: los sujetos potencialmente elegibles se identificarán entre los sujetos atendidos o remitidos al Shanghai Pulmonary Hospital para el tratamiento de la tuberculosis. Los sujetos serán informados sobre el estudio y aquellos que expresen interés en participar recibirán un formulario de consentimiento por escrito.
3. Proceso de consentimiento: como se describe en detalle a continuación, se informará a los Sujetos que la participación es voluntaria y que recibirán la atención adecuada para su condición, independientemente de si participan o no en el estudio. Debido a que los sujetos tienen TB activa, estarán aislados en el Hospital Pulmonar de Shanghái. El investigador revisará el formulario de consentimiento con el sujeto y se asegurará de que el sujeto comprenda el formulario de consentimiento y de que se hayan respondido todas las preguntas del sujeto. Debido a que el inicio oportuno del tratamiento es importante, los sujetos tendrán hasta dos días para decidir si participar en el estudio o recibir atención estándar.
4. Evaluación de elegibilidad: las pruebas de detección indicadas en la Tabla de procedimientos del estudio (ubicada al final de este documento) y requeridas para la evaluación de elegibilidad según los criterios de inclusión/exclusión se completarán dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
5. Aleatorización: los sujetos elegibles serán asignados al azar 1:1 mediante el uso de un generador de números aleatorios al Grupo A (atención estándar) o al Grupo B (el régimen PRS en investigación).

6. Tratamiento del estudio: los sujetos se tratan de acuerdo con su asignación al Grupo A o al Grupo B como se indica a continuación.

   Grupo A, régimen estándar (2EHRZ/4HR): el régimen estándar de seis meses consiste en ocho semanas de tratamiento diario con isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida, seguidas de dieciséis semanas de isoniazida y rifampicina.

   Todos los medicamentos se administran por vía oral, los siete días de la semana. Los fármacos del estudio se dosifican por peso como se muestra a continuación. Grupo B, Régimen PRS (4EZ [dosis alta] Cfz Pto): El régimen PRS consiste en 4 meses de Cfz, Emb, Pto diarios y dosis altas de pirazinamida, dosificados por peso según se indica a continuación.

   La dosificación de medicamentos para el Grupo A y el Grupo B se resumen a continuación:

   ………………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazida (H) :dosis diaria (gm)0.3(peso <50 kg); 0,3 (peso ≥ 50 kg), uso método: 1 veces/día.

   Rifampicina (R): dosis diaria (g) 0,45 (peso <50 kg); 0,6 (peso ≥ 50 kg), uso método: 1 vez/día (medicación en ayunas).

   etambutol (E): dosis diaria (g) 0,75 (peso <50 kg); 1,0 (peso ≥ 50 kg), uso método: 1～2 veces/día.

   pirazinamida (Z): dosis diaria (g) 1,5 (peso <50 kg); 1,5 (peso ≥ 50 kg), uso método: 1～3 veces/día.

   Pirazinamida (dosis alta): dosis diaria (g) 1,75 (peso <50 kg); 2,0 (peso ≥ 50 kg), uso método: 1～2 veces/día.

   clofazimina (Cfz): dosis diaria (g) 0,15 (peso <50 kg); 0,15 (peso ≥ 50 kg), uso método: 1 ~ 3 veces / día.

   protionamida (Pto): dosis diaria (g) 0,6 (peso <50 kg); 0,6 (peso ≥ 50 kg), uso método: 3 veces/día.

   ……………………………………………………………………………………………………………………

7. Seguimiento del paciente Después de 6 meses de tratamiento estándar o 4 meses de tratamiento de régimen de PRS a corto plazo, los sujetos tendrán un seguimiento a largo plazo para evaluar la eficacia y garantizar la ausencia de recaídas. Los tiempos de revisión son al mes, 3 meses, 6 meses, 12 meses y 24 meses.

Evaluación de la eficacia i Bacteriología: microscopía de frotis de esputo, cultivo utilizando el sistema de tubo indicador de crecimiento de micobacterias (MGIT) de Becton Dickinson Company y cultivo inclinado de Lowenstein-Jensen (LJ). La prueba MGIT se usará para evaluar la susceptibilidad a los medicamentos.

ii Radiología: todos los pacientes se someten a una radiografía de tórax y una tomografía computarizada antes del tratamiento. La radiografía se revisará después de 8 semanas de tratamiento y al final del tratamiento y durante el período de seguimiento. La tomografía computarizada se revisará al final del tratamiento.

iii La carga bacteriana de las muestras de esputo se evaluará dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento.

iv Tiempo para la positividad del cultivo: el tiempo para la positividad del cultivo se realizará mediante cultivo MGIT dentro de los dos meses posteriores al inicio del tratamiento.

v Evaluación de resultados: emplearemos los estándares uniformes de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para evaluar la tasa de curación y la tasa de éxito del tratamiento, la tasa de conversión negativa de esputo, la incidencia de eventos adversos y el cumplimiento del paciente y otros indicadores. Compararemos estos resultados entre el grupo experimental y el grupo estándar para analizar el efecto de cada régimen de tratamiento.