Pilot klinisk afprøvning af PRS TB-regime I - Fase II

Tuberkulose (TB) er et stort sundhedsproblem af globale proportioner. Selvom lægemiddelfølsom TB er en sygdom, der kan behandles, kræver den nuværende standardbehandling 6 - 8 måneder af et multilægemiddelregime for at opnå tilbagefaldsfri helbredelse. Dette lange behandlingsforløb er ofte forbundet med toksicitet, dårlig compliance og udvikling af lægemiddelresistens. En mere effektiv lægemiddelkombination, der giver hurtigere sterilisering af væv, har potentialet til at afhjælpe disse kritiske problemer.

Den nuværende lægemiddelkur til behandling af tuberkulose er langvarig og besværlig og derfor kompliceret af dårlig overensstemmelse, hvilket fører til lægemiddelresistens og sygdomstilbagefald. Tidligere, ved at bruge en output-drevet optimeringsplatform, parabolsk responsoverflade (PRS, tidligere kaldet Feedback System Control eller FSC) og en in vitro makrofagmodel af Mycobacterium tuberculosis-infektion, identificerede vi adskillige nye eksperimentelle lægemiddelregimer blandt milliarder af mulige lægemiddeldosis kombinationer, der overgår det nuværende standardregime. Vi brugte PRS-platformen til at optimere in vivo-lægemiddeldoserne af nye regimer (benævnt PRS-regime) i en musemodel af lungetuberkulose og viste derefter, at regimerne steriliserede meget hurtigere end standardregimet og reducerede behandlingstiden væsentligt til tilbagefaldsfrihed. helbredelse med 25 % for PRS-kur, som består af Clofazimin (Cfz), Ethambutol (E), højdosis Pyrazinamid (Z, høj) og Prothionamid (Pto). Kurset har potentiale til at give et markant kortere behandlingsforløb for tuberkulose hos mennesker. Da PRS-regimen udelader isoniazid, rifampicin, fluorquinoloner og injicerbare aminoglykosider, er de velegnede til behandling af mange tilfælde af multilægemiddel og meget lægemiddelresistent tuberkulose.

1 Undersøgelsens betydning Baseret på resultater i cellekultur i makrofager og i mus forventer vi, at PRS-regimet vil vise sig at være mere effektivt og vil tillade et kortere behandlingsforløb end standardregimet. Ved at tillade et kortere behandlingsforløb kan problemer med adhærens, toksicitet og udvikling af lægemiddelresistens reduceres. Desuden, fordi kuren ikke inkluderer INH eller RIF, kan den bruges i tilfælde af TB, der er resistente over for disse lægemidler.

2 metoder

1. Resumé af eksperimentelt design Dette er et randomiseret, kontrolleret, åbent klinisk pilotforsøg. Tidligere ubehandlede udstrygningspositive tuberkulosepatienter (i alderen 18 - 65 år) med radiografisk tegn på tuberkulose, og hvis bakterier er følsomme over for førstevalgsmedicin, vil blive tilfældigt fordelt til gruppe A (standardkur) og B (ny kortforløbs-PRS-kur). Undersøgelsen vil sammenligne sputumkonverteringsraten ved slutningen af ​​behandlingen mellem behandlingsregimer og vil evaluere objektive indikatorer for behandlingssuccesrate og forekomst af bivirkninger.
2. Identifikation af forsøgspersoner: Potentielt kvalificerede forsøgspersoner vil blive identificeret blandt forsøgspersoner, der ses på eller henvises til Shanghai Pulmonary Hospital til behandling af tuberkulose. Forsøgspersoner vil blive informeret om undersøgelsen, og de, der udtrykker interesse for at deltage, vil få udleveret en skriftlig samtykkeerklæring.
3. Samtykkeproces: Som beskrevet detaljeret nedenfor, vil forsøgspersonerne blive informeret om, at deltagelse er frivillig, og at de vil modtage passende pleje til deres tilstand, uanset om de deltager i undersøgelsen eller ej. Fordi forsøgspersoner har aktiv TB, vil de være i isolation på Shanghai Pulmonary Hospital. Investigator vil gennemgå samtykkeformularen med forsøgspersonen og sikre, at forsøgspersonen forstår samtykkeformularen, og at alle forsøgspersonens spørgsmål er blevet besvaret. Fordi rettidig indledning af behandling er vigtig, vil forsøgspersoner få op til to dage til at beslutte, om de vil deltage i undersøgelsen eller modtage standardbehandling.
4. Screening for berettigelse: Screeningstests, der er angivet i tabellen over undersøgelsesprocedurer (placeret i slutningen af ​​dette dokument), og som kræves til vurdering af berettigelse pr. inklusions-/udelukkelseskriterier, vil blive gennemført inden for 14 dage før studietilmelding.
5. Randomisering: Kvalificerede forsøgspersoner vil blive randomiseret 1:1 ved at bruge en tilfældig talgenerator enten til gruppe A (standardbehandling) eller til gruppe B (undersøgelses-PRS-regimen).

6. Studiebehandling: Forsøgspersoner behandles i henhold til deres tildeling til gruppe A eller gruppe B som angivet nedenfor.

   Gruppe A, standardregimen (2EHRZ/4HR): Standard-seksmånederskuren er otte ugers daglig behandling med isoniazid, rifampin, ethambutol og pyrazinamid efterfulgt af seksten ugers isoniazid og rifampin.

   Alle lægemidler indgives oralt, syv dage om ugen. Undersøgelseslægemidler doseres efter vægt som vist i nedenstående. Gruppe B, PRS-regimen (4EZ [høj dosis] Cfz Pto): PRS-kuren er 4 måneders daglig Cfz, Emb, Pto og højdosis pyrazinamid, doseret efter vægt i henhold til nedenfor.

   Lægemiddeldoseringen for både gruppe A og gruppe B er opsummeret i nedenstående:

   ………………………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazid (H) :daglig dosis (gm)0,3(vægt <50 kg); 0,3 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 1 gange/dag.

   Rifampin (R): daglig dosis (gm) 0,45 (vægt <50 kg); 0,6 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 1 gange/dag (fastemedicin).

   ethambutol (E): daglig dosis (gm) 0,75 (vægt <50 kg); 1,0 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 1-2 gange/dag.

   pyrazinamid (Z): daglig dosis (gm) 1,5 (vægt <50 kg); 1,5 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 1-3 gange om dagen.

   Pyrazinamid (Høj dosis): daglig dosis (gm) 1,75 (vægt <50 kg); 2,0 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 1-2 gange om dagen.

   clofazimin (Cfz): daglig dosis (gm) 0,15 (vægt <50 kg); 0,15 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 1-3 gange/dag.

   prothionamid (Pto): daglig dosis (gm) 0,6 (vægt <50 kg); 0,6 (vægt ≥ 50 kg), brug metode: 3 gange/dag.

   …………………………………………………………………………………………………………………………………

7. Patientopfølgning Efter 6-måneders standardbehandling eller 4-måneders kortvarig PRS-behandling vil forsøgspersonerne have langtidsopfølgning for at evaluere effektiviteten og sikre fravær af tilbagefald. Kontroltiderne er på 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 24 måneder.

Evaluering af effektivitet i bakteriologi: sputumudstrygningsmikroskopi, dyrkning ved hjælp af Becton Dickinson Companys mycobacterial growth indicator tube (MGIT) system og Lowenstein-Jensen (LJ) skråkultur. MGIT-test vil blive brugt til at evaluere lægemiddelmodtagelighed.

ii Radiologi: Alle patienter gennemgår røntgen og CT-skanning af thorax før behandling. Røntgen vil blive gennemgået efter 8 ugers behandling og ved behandlingens afslutning og i opfølgningsperioden. CT-scanning vil blive gennemgået ved behandlingens afslutning.

iii Bakteriebelastning af sputumprøver vil blive evalueret inden for to uger efter behandlingens start.

iv Tid til kultur-positivitet: Tid til kultur-positivitet vil blive udført af MGIT-kultur inden for to måneder efter behandlingsstart.

v Evaluering af resultater: Vi skal anvende Verdenssundhedsorganisationens (WHO) ensartede standarder til at evaluere helbredelsesraten og behandlingssuccesraten, den negative konverteringsrate for sputum, forekomsten af ​​uønskede hændelser og patientcompliance og andre indikatorer. Vi skal sammenligne disse resultater mellem forsøgsgruppen og standardgruppen for at analysere effekten af ​​hvert behandlingsregime.