Pilot klinisk studie av PRS TB-regime I - Fase II

Tuberkulose (TB) er et stort helseproblem av globale proporsjoner. Selv om legemiddelsensitiv tuberkulose er en behandlingsbar sykdom, krever dagens standardbehandling 6 - 8 måneder med et multimedikamentregime for å oppnå tilbakefallsfri helbredelse. Dette lange behandlingsforløpet er ofte forbundet med toksisitet, dårlig etterlevelse og utvikling av medikamentresistens. En mer effektiv medikamentkombinasjon som gir raskere sterilisering av vev har potensial til å lindre disse kritiske problemene.

Det nåværende legemiddelregimet for behandling av tuberkulose er langvarig og tyngende, og derfor komplisert av dårlig etterlevelse som fører til medikamentresistens og tilbakefall av sykdom. Tidligere, ved å bruke en produksjonsdrevet optimaliseringsplattform, parabolsk responsoverflate (PRS, tidligere kalt Feedback System Control eller FSC), og en in vitro makrofagmodell av Mycobacterium tuberculosis-infeksjon, identifiserte vi flere nye eksperimentelle legemiddelregimer blant milliarder av mulige medikamentdoser kombinasjoner som overgår gjeldende standardregime. Vi brukte PRS-plattformen for å optimalisere in vivo legemiddeldoser av nye regimer (utpekt PRS-regime) i en musemodell av lungetuberkulose og viste deretter at regimene steriliserte seg mye raskere enn standardregimet og reduserte behandlingstiden betydelig til tilbakefallsfri. kurer med 25 % for PRS-kur, som består av Clofazimin (Cfz), Ethambutol (E), høydose Pyrazinamid (Z, høy) og Prothionamid (Pto). Kurset har potensial til å gi et markant kortere behandlingsforløp for tuberkulose hos mennesker. Ettersom PRS-regime utelater isoniazid, rifampicin, fluorokinoloner og injiserbare aminoglykosider, er de egnet for behandling av mange tilfeller av multimedikamentell og omfattende medikamentresistent tuberkulose.

1 Studiens betydning Basert på resultater i cellekultur i makrofager og i mus forventer vi at PRS-regimet vil vise seg å være mer effektivt og vil tillate et kortere behandlingsforløp enn standardregimet. Ved å tillate et kortere behandlingsforløp kan problemer med adherens, toksisitet og utvikling av medikamentresistens reduseres. Dessuten, fordi kuren ikke inkluderer INH eller RIF, kan den brukes i tilfeller av tuberkulose som er resistente mot disse stoffene.

2 Metoder

1. Sammendrag av eksperimentelt design Dette er en randomisert, kontrollert, åpen klinisk pilotstudie. Tidligere ubehandlede, utstrykspositive tuberkulosepasienter (i alderen 18 - 65 år) med radiografisk tegn på tuberkulose og hvis bakterier er følsomme for førstelinjemedikamenter, vil bli tilfeldig fordelt til gruppe A (standardkur) og B (ny kortkur PRS-kur). Studien vil sammenligne sputumkonverteringsraten ved slutten av behandlingen mellom behandlingsregimer og vil evaluere objektive indikatorer på behandlingssuksessrate og forekomst av uønskede hendelser.
2. Identifikasjon av emner: Potensielt kvalifiserte individer vil bli identifisert blant individer som er sett på eller henvist til Shanghai Pulmonary Hospital for behandling av tuberkulose. Forsøkspersonene vil bli informert om studien og de som uttrykker interesse for å delta vil få et skriftlig samtykkeskjema.
3. Samtykkeprosess: Som beskrevet i detalj nedenfor, vil forsøkspersonene bli informert om at deltakelse er frivillig og at de vil motta passende omsorg for tilstanden deres uavhengig av om de deltar i studien eller ikke. Fordi forsøkspersoner har aktiv tuberkulose, vil de være isolert på Shanghai Pulmonary Hospital. Utforskeren vil gjennomgå samtykkeskjemaet med forsøkspersonen og sikre at forsøkspersonen forstår samtykkeskjemaet og at alle spørsmålene til forsøkspersonen er besvart. Fordi rettidig oppstart av behandling er viktig, vil forsøkspersonene få opptil to dager til å bestemme seg for om de skal delta i studien eller motta standardbehandling.
4. Screening for kvalifisering: Screeningtester som er angitt i tabellen over studieprosedyrer (plassert på slutten av dette dokumentet) og som kreves for vurdering av kvalifisering per inkluderings-/ekskluderingskriterier, vil bli fullført innen 14 dager før studieregistrering.
5. Randomisering: Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli randomisert 1:1 ved å bruke en tilfeldig tallgenerator enten til gruppe A (standardbehandling) eller til gruppe B (undersøkelses-PRS-regimet).

6. Studiebehandling: Forsøkspersonene behandles i henhold til deres tilordning til gruppe A eller gruppe B som angitt nedenfor.

   Gruppe A, standardregime (2EHRZ/4HR): Standard seks måneders regime er åtte ukers daglig behandling med isoniazid, rifampin, etambutol og pyrazinamid etterfulgt av seksten uker med isoniazid og rifampin.

   Alle legemidler administreres oralt, syv dager i uken. Studiemedisiner doseres etter vekt som vist nedenfor. Gruppe B, PRS-regime (4EZ [høy dose] Cfz Pto): PRS-regimet er 4 måneder med daglig Cfz, Emb, Pto og høydose pyrazinamid, dosert etter vekt i henhold til nedenfor.

   Legemiddeldoseringen for både gruppe A og gruppe B er oppsummert i følgende:

   ………………………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazid (H) :daglig dose (gm)0,3(vekt <50 kg); 0,3 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 1 ganger/dag.

   Rifampin (R): daglig dose (gm) 0,45 (vekt <50 kg); 0,6 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 1 ganger/dag (fastemedisin).

   etambutol (E): daglig dose (gm) 0,75 (vekt <50 kg); 1,0 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 1–2 ganger/dag.

   pyrazinamid (Z): daglig dose (gm) 1,5 (vekt <50 kg); 1,5 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 1–3 ganger/dag.

   Pyrazinamid (Høy dose): daglig dose (gm) 1,75 (vekt <50 kg); 2,0 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 1–2 ganger/dag.

   klofazimin (Cfz): daglig dose (gm) 0,15 (vekt <50 kg); 0,15 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 1–3 ganger/dag.

   protionamid (Pto): daglig dose (gm) 0,6 (vekt <50 kg); 0,6 (vekt ≥ 50 kg), bruk metode: 3 ganger/dag.

   …………………………………………………………………………………………………………………………………

7. Pasientoppfølging Etter 6-måneders standardbehandling eller 4-måneders kortvarig PRS-behandling, vil pasientene ha langtidsoppfølging for å evaluere effekten og sikre fravær av tilbakefall. Kontrolltidene er på 1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 24 måneder.

Evaluering av effektivitet i bakteriologi: sputumsmear-mikroskopi, dyrking ved bruk av Becton Dickinson Company mycobacterial growth indicator tube (MGIT) system og Lowenstein-Jensen (LJ) skråkultur. MGIT-testing vil bli brukt for å evaluere følsomhet for legemidler.

ii Radiologi: Alle pasienter gjennomgår røntgen og CT-skanning av thorax før behandling. Røntgen vil bli gjennomgått etter 8 ukers behandling og ved behandlingsslutt og i oppfølgingsperioden. CT-skanning vil bli gjennomgått ved avsluttet behandling.

iii Bakteriebelastning av sputumprøver vil bli evaluert innen to uker etter behandlingsstart.

iv Tid til kultur positivitet: Tid til kultur positivitet vil bli utført av MGIT kultur innen to måneder etter behandlingsstart.

v Evaluering av resultater: Vi skal bruke Verdens helseorganisasjons (WHO) enhetlige standarder for å evaluere helbredelsesrate og behandlingssuksessrate, sputum negative konverteringsfrekvens, forekomst av uønskede hendelser og pasientens etterlevelse og andre indikatorer. Vi skal sammenligne disse resultatene mellom forsøksgruppen og standardgruppen for å analysere effekten av hvert behandlingsregime.