Sperimentazione clinica pilota del regime PRS TB I - Fase II

La tubercolosi (TBC) è un grave problema sanitario di proporzioni globali. Sebbene la tubercolosi sensibile ai farmaci sia una malattia curabile, l'attuale trattamento standard richiede 6-8 mesi di un regime multifarmaco per ottenere una cura senza recidive. Questo lungo ciclo di trattamento è spesso associato a tossicità, scarsa compliance e sviluppo di resistenza ai farmaci. Una combinazione di farmaci più efficace che fornisce una sterilizzazione più rapida dei tessuti ha il potenziale per migliorare questi problemi critici.

L'attuale regime farmacologico per il trattamento della tubercolosi è lungo e oneroso, e quindi complicato dalla scarsa compliance che porta alla resistenza ai farmaci e alla ricaduta della malattia. In precedenza, utilizzando una piattaforma di ottimizzazione guidata dall'output, una superficie di risposta parabolica (PRS, precedentemente chiamata controllo del sistema di feedback o FSC) e un modello macrofagico in vitro dell'infezione da Mycobacterium tuberculosis, abbiamo identificato diversi nuovi regimi farmacologici sperimentali tra miliardi di possibili dosi di farmaci combinazioni che superano l'attuale regime standard. Abbiamo utilizzato la piattaforma PRS per ottimizzare le dosi di farmaci in vivo di nuovi regimi (regime PRS designato) in un modello murino di tubercolosi polmonare e poi abbiamo dimostrato che i regimi si sterilizzavano molto più rapidamente rispetto al regime standard e riducevano sostanzialmente il tempo di trattamento a recidiva cura del 25% per il regime PRS, che consiste in clofazimina (Cfz), etambutolo (E), pirazinamide ad alto dosaggio (Z, alto) e protionamide (Pto). Il regime ha il potenziale per fornire un corso di trattamento notevolmente più breve per la tubercolosi negli esseri umani. Poiché il regime PRS omette isoniazide, rifampicina, fluorochinoloni e aminoglicosidi iniettabili, sono adatti per il trattamento di molti casi di tubercolosi multifarmaco e ampiamente resistente ai farmaci.

1 Significato dello studio Sulla base dei risultati della coltura cellulare nei macrofagi e nei topi, prevediamo che il regime PRS si dimostrerà più efficace e consentirà un ciclo di trattamento più breve rispetto al regime standard. Consentendo un ciclo di trattamento più breve, è possibile ridurre i problemi di aderenza, tossicità e sviluppo di resistenza ai farmaci. Inoltre, poiché il regime non include INH o RIF, può essere utilizzato nei casi di tubercolosi resistenti a tali farmaci.

2 Metodi

1. Riassunto del disegno sperimentale Questo è uno studio clinico pilota randomizzato, controllato, in aperto. Pazienti con tubercolosi positivi allo striscio (di età compresa tra 18 e 65 anni) non trattati in precedenza con evidenza radiografica di tubercolosi e i cui batteri sono sensibili ai farmaci di prima linea saranno distribuiti in modo casuale al gruppo A (regime standard) e B (nuovo regime PRS a breve termine). Lo studio confronterà il tasso di conversione dell'espettorato alla fine del trattamento tra i regimi terapeutici e valuterà gli indicatori oggettivi del tasso di successo del trattamento e l'incidenza di eventi avversi.
2. Identificazione dei soggetti: i soggetti potenzialmente idonei saranno identificati tra i soggetti visitati o indirizzati allo Shanghai Pulmonary Hospital per il trattamento della tubercolosi. I soggetti saranno informati dello studio e coloro che esprimono interesse a partecipare riceveranno un modulo di consenso scritto.
3. Processo di consenso: come descritto in dettaglio di seguito, i soggetti saranno informati che la partecipazione è volontaria e che riceveranno cure adeguate per la loro condizione indipendentemente dal fatto che partecipino o meno allo studio. Poiché i soggetti hanno una tubercolosi attiva, saranno isolati nell'ospedale polmonare di Shanghai. Lo sperimentatore esaminerà il modulo di consenso con il soggetto e si assicurerà che il soggetto abbia compreso il modulo di consenso e che tutte le domande del soggetto abbiano ricevuto risposta. Poiché l'inizio tempestivo del trattamento è importante, ai soggetti saranno concessi fino a due giorni per decidere se partecipare allo studio o ricevere cure standard.
4. Screening per l'ammissibilità: i test di screening indicati nella Tabella delle procedure di studio (che si trova alla fine di questo documento) e richiesti per la valutazione dell'ammissibilità per i criteri di inclusione/esclusione saranno completati entro 14 giorni prima dell'iscrizione allo studio.
5. Randomizzazione: i soggetti idonei saranno randomizzati 1:1 utilizzando un generatore di numeri casuali al Gruppo A (cure standard) o al Gruppo B (regime PRS sperimentale).

6. Trattamento dello studio: i soggetti vengono trattati in base alla loro assegnazione al Gruppo A o al Gruppo B come indicato di seguito.

   Gruppo A, regime standard (2EHRZ/4HR): il regime standard di sei mesi prevede otto settimane di trattamento quotidiano con isoniazide, rifampicina, etambutolo e pirazinamide seguite da sedici settimane di isoniazide e rifampicina.

   Tutti i farmaci vengono somministrati per via orale, sette giorni alla settimana. I farmaci in studio sono dosati in base al peso come mostrato di seguito. Gruppo B, regime PRS (4EZ [dose elevata] Cfz Pto): il regime PRS prevede 4 mesi di Cfz, Emb, Pto al giorno e pirazinamide ad alto dosaggio, dosato in base al peso secondo quanto riportato di seguito.

   Il dosaggio del farmaco sia per il gruppo A che per il gruppo B è riassunto di seguito:

   ………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazide (H) :dose giornaliera (gm)0.3(peso <50 kg); 0,3 (peso≥50 kg), uso metodo: 1 volta/giorno.

   Rifampicina (R):dose giornaliera (gm)0.45(peso <50 kg); 0,6 (peso≥50 kg), uso metodo: 1 volte al giorno (farmaci a digiuno).

   etambutolo (E): dose giornaliera (gm) 0,75 (peso <50kg);1.0(peso≥50kg),uso metodo: 1～2 volte/giorno.

   pirazinamide (Z):dose giornaliera (gm)1.5(peso <50 kg); 1,5 (peso≥50 kg), uso metodo: 1~3 volte/giorno.

   Pirazinamide (dose elevata): dose giornaliera (gm) 1,75 (peso <50kg);2.0(peso≥50kg),uso metodo: 1~2 volte/giorno.

   clofazimina (Cfz): dose giornaliera (gm) 0,15 (peso <50 kg); 0,15 (peso≥50 kg), uso metodo: 1~3 volte/giorno.

   protionamide (Pto): dose giornaliera (gm) 0,6 (peso <50 kg); 0,6 (peso≥50 kg), uso metodo: 3 volte/giorno.

   ……………………………………………………………………………………………………………

7. Follow-up del paziente Dopo 6 mesi di trattamento standard o 4 mesi di trattamento con regime PRS a breve termine, i soggetti saranno sottoposti a follow-up a lungo termine per valutare l'efficacia e garantire l'assenza di recidive. I tempi di controllo sono a 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 12 mesi e 24 mesi.

Valutazione dell'efficacia i Batteriologia: microscopia di striscio di espettorato, coltura utilizzando il sistema di tubi indicatori di crescita micobatterica (MGIT) della Becton Dickinson Company e coltura inclinata di Lowenstein-Jensen (LJ). Il test MGIT sarà utilizzato per valutare la suscettibilità ai farmaci.

ii Radiologia: tutti i pazienti vengono sottoposti a radiografia del torace e TAC prima del trattamento. La radiografia verrà rivista dopo 8 settimane di trattamento e alla fine del trattamento e durante il periodo di follow-up. La TAC sarà rivista alla fine del trattamento.

iii La carica batterica dei campioni di espettorato sarà valutata entro due settimane dall'inizio del trattamento.

iv Tempo alla positività della coltura: il tempo alla positività della coltura verrà eseguito dalla coltura MGIT entro due mesi dall'inizio del trattamento.

v Valutazione dei risultati: utilizzeremo gli standard uniformi dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per valutare il tasso di guarigione e il tasso di successo del trattamento, il tasso di conversione negativa dell'espettorato, l'incidenza di eventi avversi e la compliance del paziente e altri indicatori. Confronteremo questi risultati tra il gruppo sperimentale e il gruppo standard per analizzare l'effetto di ciascun regime di trattamento.