Kísérleti klinikai vizsgálat a PRS TB sémának I. fázisában

A tuberkulózis (TB) világszerte jelentős egészségügyi probléma. Bár a gyógyszerérzékeny tuberkulózis kezelhető betegség, a jelenlegi standard kezelés 6-8 hónapig tartó több gyógyszeres kezelést igényel a visszaesésmentes gyógyulás eléréséhez. Ez a hosszú kezelés gyakran toxicitással, rossz együttműködéssel és gyógyszerrezisztencia kialakulásával jár együtt. Egy hatékonyabb gyógyszerkombináció, amely a szövetek gyorsabb sterilizálását biztosítja, képes enyhíteni ezeket a kritikus problémákat.

A tuberkulózis kezelésére szolgáló jelenlegi gyógyszeres séma hosszadalmas és megterhelő, és ennélfogva bonyolítja a gyógyszerrezisztenciát és a betegség kiújulását eredményező rossz megfelelést. Korábban egy output-vezérelt optimalizálási platform, a parabolikus válaszfelület (PRS, korábban Feedback System kontroll vagy FSC) és a Mycobacterium tuberculosis fertőzés in vitro makrofágmodellje segítségével több új kísérleti gyógyszersémát azonosítottunk a több milliárd lehetséges gyógyszerdózis között. kombinációk, amelyek jobban teljesítenek, mint a jelenlegi standard rendszer. A PRS-platformot használva optimalizáltuk az új sémák in vivo gyógyszerdózisait (a PRS-kezelést jelöljük) a tüdőtuberkulózis egérmodelljében, majd kimutattuk, hogy a sémák sokkal gyorsabban sterilizálódnak, mint a standard kezelési rend, és jelentősen csökkentették a relapszusmentes kezelési időt. 25%-os gyógyulás a PRS-kúra esetén, amely klofazimint (Cfz), etambutolt (E), nagy dózisú pirazinamidot (Z, magas) és protionamidot (Pto) tartalmaz. A kezelési rend jelentősen lerövidíti a tuberkulózis kezelését emberekben. Mivel a PRS-kúra elhagyja az izoniazidot, a rifampicint, a fluorokinolonokat és az injekciós aminoglikozidokat, alkalmasak a multidrug és nagymértékben gyógyszerrezisztens tuberkulózis kezelésére.

1 A vizsgálat jelentősége A makrofágokban és egerekben végzett sejttenyésztés eredményei alapján azt várjuk, hogy a PRS-kezelés hatékonyabbnak bizonyul, és rövidebb kezelést tesz lehetővé, mint a standard adagolási rend. A rövidebb kezelési ciklus lehetővé tételével csökkenthetők az adherenciával, a toxicitással és a gyógyszerrezisztencia kialakulásával kapcsolatos problémák. Ezen túlmenően, mivel a kezelési rend nem tartalmaz INH-t vagy RIF-et, alkalmazható olyan tbc-s esetekben, amelyek rezisztensek ezekre a gyógyszerekre.

2 Módszerek

1. A kísérleti terv összefoglalása Ez egy randomizált, kontrollált, nyílt elrendezésű kísérleti klinikai vizsgálat. A korábban nem kezelt, kenetben pozitív tuberkulózisos betegeket (18-65 éves korig), akiknél a tbc röntgenvizsgálata kimutatta, és akiknek baktériumai érzékenyek az első vonalbeli gyógyszerekre, véletlenszerűen az A csoportba (standard kezelés) és B csoportba (új rövid távú PRS-kezelés) osztják be. A tanulmány összehasonlítja a köpet konverziós arányát a kezelés végén a kezelési rendek között, és értékeli a kezelés sikerességének és a nemkívánatos események előfordulásának objektív mutatóit.
2. Az alanyok azonosítása: A potenciálisan alkalmas alanyokat a sanghaji tüdőkórházban látott vagy a tuberkulózis kezelésére utalt alanyok közül kell kiválasztani. Az alanyok tájékoztatást kapnak a vizsgálatról, és a részvétel iránti érdeklődésüket kifejezők írásos beleegyezési űrlapot kapnak.
3. Hozzájárulási eljárás: Az alábbiakban részletesen leírtak szerint az alanyokat tájékoztatják arról, hogy a részvétel önkéntes, és állapotuknak megfelelő ellátásban részesülnek, függetlenül attól, hogy részt vesznek-e a vizsgálatban. Mivel az alanyok aktív tbc-ben szenvednek, a sanghaji tüdőkórházban izolálják őket. A vizsgáló az alanyal együtt átnézi a beleegyezési űrlapot, és megbizonyosodik arról, hogy a vizsgálati alany megérti a beleegyezési űrlapot, és az alany minden kérdésére választ kapott. Mivel a kezelés időben történő megkezdése fontos, az alanyoknak legfeljebb két nap áll rendelkezésükre, hogy eldöntsék, részt vesznek-e a vizsgálatban vagy normál ellátásban részesülnek.
4. Jogosultság szűrése: A vizsgálati eljárások táblázatában (a jelen dokumentum végén található) feltüntetett és a felvételi/kizárási kritériumok szerinti alkalmasság értékeléséhez szükséges szűrővizsgálatokat a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 14 napon belül kell elvégezni.
5. Randomizálás: A jogosult alanyokat véletlenszám-generátor segítségével 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják az A csoportba (standard ellátás), vagy a B csoportba (a vizsgálati PRS-séma).

6. Vizsgálati kezelés: Az alanyokat az A vagy B csoportba való besorolásuk szerint kezeljük, az alábbiak szerint.

   A csoport, standard kezelési rend (2EHRZ/4HR): A standard hat hónapos kezelési rend nyolc hét napi izoniaziddal, rifampinnal, etambutollal és pirazinamiddal végzett kezelés, amelyet tizenhat hét izoniazid és rifampin követ.

   Minden gyógyszert szájon át kell beadni, heti hét napon át. A vizsgálati gyógyszerek adagolása tömeg szerint történik, az alábbiak szerint. B csoport, PRS-kezelés (4EZ [nagy dózisú] Cfz Pto): A PRS-kúra 4 hónapig napi Cfz, Emb, Pto és nagy dózisú pirazinamid, tömeg szerint adagolva az alábbiak szerint.

   Az alábbiakban összefoglaljuk az A és B csoport gyógyszeradagolását:

   ……………………………………………………………………………………………………………………………… Izoniazid (H) :napi adag (gm)0,3 (tömeg <50kg);0,3(tömeg 50kg),használat módszer: 1 alkalommal/nap.

   Rifampin (R): napi adag (gm) 0,45 (tömeg <50kg);0,6(tömeg 50kg),használat módszer: 1 alkalommal/nap (éhgyomri gyógyszer).

   etambutol (E): napi adag (gm)0,75 (tömeg <50 kg);1,0 (tömeg 50 kg), használat módszer: 1-2 alkalommal/nap.

   pirazinamid (Z): napi adag (gm) 1,5 (tömeg <50 kg);1,5 (tömeg ≥50 kg), használat módszer: 1-3 alkalommal/nap.

   Pirazinamid (nagy dózis): napi adag (gm) 1,75 (tömeg <50kg);2.0(tömeg 50kg),használat módszer: 1-2 alkalommal/nap.

   klofazimin (Cfz): napi adag (gm) 0,15 (tömeg <50 kg);0,15 (tömeg 50 kg), használat módszer: 1-3 alkalommal/nap.

   protionamid (Pto): napi adag (gm) 0,6 (tömeg <50kg);0,6(tömeg 50kg),használat módszer: napi 3 alkalommal.

   ………………………………………………………………………………………………………………

7. A betegek nyomon követése 6 hónapos standard kezelés vagy 4 hónapos rövid távú PRS-kezelés után az alanyokat hosszú távú nyomon követésben kell részesíteni a hatékonyság értékelése és a visszaesés hiányának biztosítása érdekében. Az ellenőrzési idők 1 hónap, 3 hónap, 6 hónap, 12 hónap és 24 hónap.

A hatékonyság értékelése i Bakteriológia: köpetkenet mikroszkópia, tenyésztés a Becton Dickinson Company mikobaktérium-növekedésjelző cső (MGIT) rendszerével és Lowenstein-Jensen (LJ) ferde kultúra. A gyógyszerérzékenység értékelésére MGIT-tesztet alkalmaznak.

ii Radiológia: A kezelés előtt minden beteg mellkasröntgen- és CT-vizsgálaton esik át. A röntgenfelvételt 8 hetes kezelés után, valamint a kezelés végén és a követési időszak alatt felülvizsgálják. A CT-vizsgálatot a kezelés végén felülvizsgálják.

iii A köpetminták baktériumterhelését a kezelés megkezdése után két héten belül értékeljük.

iv A tenyésztési pozitivitásig eltelt idő: A tenyésztési pozitivitásig eltelt idő az MGIT tenyésztéssel történik a kezelés megkezdését követő két hónapon belül.

v Az eredmények értékelése: Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) egységes standardjait alkalmazzuk a gyógyulási arány és a kezelés sikerességi arányának, a köpet negatív konverziós arányának, a nemkívánatos események előfordulásának és a betegek együttműködésének és egyéb mutatók értékelésénél. Összehasonlítjuk ezeket az eredményeket a kísérleti csoport és a standard csoport között, hogy elemezzük az egyes kezelési módok hatását.