Účinnost TGF při léčbě osteoartrózy kolene

Úvod Osteoartróza kolena je časté onemocnění degenerace kloubů. Chronický zánět je hlavní příčinou tohoto onemocnění. Jedna třetina lidí starších 65 let má OA kolena a prevalence u žen je vyšší než u mužů. Jedna třetina lidí starších 65 let má OA kolena a prevalence u žen je vyšší než u mužů. Mezi rizikové faktory patří věk, hmotnost, genetický faktor, pohlaví, hustota kostí a předchozí trauma nebo práce. Důležitějšími rizikovými faktory jsou věk a váha. Tyto četné faktory způsobují změnu kolenního kloubu, jako je chronický zánět, přestavba kloubu a ztráta funkce, které způsobují změnu kloubní homeostázy.

Diagnostická kritéria OA kolena jsou založena na dvou skupinách. V roce 1957 Kellgren a Lawrence stanovili kritéria radiologického hodnocení a v roce 1986 vytvořila Altmanova skupina kritéria klasifikace idiopatické OA kolena. Na začátku pouze čtyři obrázky představovaly čtyři stupně OA kolena bez popisu. V roce 1963, Lawrence napsal původní popis. Altman a jeho tým použili klinické příznaky kombinované s laboratorním nebo radiografickým vyšetřením ke stanovení diagnostických kritérií. Nyní je nejpoužívanější metodou klinické a radiografické vyšetření. V klinické části by měl mít pacient bolesti kolene alespoň s jednou ze tří položek: věk nad 50 let, doba ranní ztuhlosti do 30 minut nebo krepitus. Na rentgenovém snímku by měl rentgenový snímek pacienta ukázat jasné osteofyty. Senzitivita může dosáhnout 91 procent a specificita může dosáhnout 86 procent.

Kolenní kloub je diartrodiální kloub. Dvě sousední kosti jsou pokryty vrstvou specializované kloubní chrupavky a jsou obaleny v pouzdru pojivové tkáně vystlané synoviální membránou, sestávající z tenké buněčné vrstvy makrofágů a fibroblastů. Mezi hlavní konstrukční prvky kolena patří kloubní chrupavka (s chondrocyty), tidemark (oddělující kalcifikovanou a kloubní chrupavku), kalcifikovaná chrupavka a subchondrální kortikální a trabekulární kost. Pokročilé osteoartrotické změny charakterizované štěpením a fragmentací kloubní chrupavky, proliferací a hypertrofií chondrocytů, duplikací a posunem tidemarku, rozšířením zóny kalcifikované chrupavky, ztluštěním subchondrální kortikální ploténky a vaskulární invazí kosti a kalcifikované chrupavky.

Signalizace cytokinů je důležitou součástí progrese OA kolena. Počáteční je zánět, možná z chrupavky nebo synovie. Poté budou hypertrofický chondrocyt a makrofág synovie vylučovat IL-1, 4, 13, TNF-α, β, MMP1,13 a ADAMTS 4, 5. Hlavní funkcí MMP a ADAMTS je degradace kloubní chrupavky.

Léčba OA kolena OARSI (Osteoarthritis Research Society International) má jednu základní léčbu a čtyři doporučují léčbu různými typy OA. Základní léčba zahrnuje silový trénink a cvičení, řízení hmotnosti a vzdělávání. Doporučená léčba zahrnuje NSAID perorálně nebo lokálně, acetaminofen, kortikosteroidy a duloxetin.

Medikamentózní léčba většinou souvisí s úlevou od příznaků a neexistuje žádný chorobu modifikující lék na OA schválený agenturami. A vedlejší účinky NSAID. V GI traktu může mít pacient nauzeu, dyspepsii, pálení žáhy a onemocnění bránice. V ledvinách dochází k akutnímu nebo chronickému selhání ledvin s účinkem závislým na dávce/době trvání. Ale vedlejší účinek topických NSAID je menší než u perorálních NSAID v GI traktu.

S ohledem na popis kolenní OA ve staré Číně byly příznaky kolenní OA zaznamenány v Huangdi Neijing před 2000 lety. APLD je starý vzorec od dynastie Tang asi před 1200 lety. U krysích modelů je účinný z hlediska proliferace chondrocytů chrupavky a opravy poškozené tkáně kolenního kloubu.

Na základě důkazů existuje od roku 2004 10 klinických studií, které zkoumají účinek TCM v KOA. Účinek TCM na zlepšení symptomů OA kolene je podobný jako u NSAID a lepší než glukosamin sulfát. Hlavním účinkem je úleva od bolesti a speciálním účinkem je zlepšení svalové síly, které NSAID nemohou. Výsledkem je obvykle zlepšení symptomů, ale neexistují žádné biologické mechanismy TCM. 2016, Chen a kol. publikoval metaanalýzu TCM a kolenního OA. Existuje 23 studií, které zahrnují 2362 subjektů. 18 studií prokázalo významně zlepšené skóre bolesti VAS, šest studií prokázalo významně zlepšené skóre subškály bolesti WOMAC a 16 studií ukázalo významně zlepšenou celkovou míru účinnosti. Ale v kvalitě těchto studií mohou pouze „neúplné výsledné údaje“ dosáhnout „nízkého rizika zkreslení“ a ostatní položky dostanou „vysoké riziko zkreslení“ nebo „nejasné riziko zkreslení“.

Výzkumy zvířecích modelů a buněčných linií ukázaly, že byliny mají schopnost analgetického účinku, protizánětlivého účinku, regulace buněčného cyklu (apoptózy), antioxidační a antidegradační schopnosti. Stejně jako ženšen i ženšen Rb1 snižuje zánět snížením IL-1b, snižuje degradaci chrupavky snížením MMP-1, 13 a zvýšením kolagenu typu II a zlepšuje proces buněčné diferenciace pomocí Notch signalizace. Resveratrol z brusinek a hroznů má protizánětlivé účinky snížením IL-1b, TNF-a, COX-2 a NF-kB a reguluje homeostázu chrupavky zvýšením kolagenu II a snížením MMP-13. Farmakologické účinky bylin zahrnují snížení substance P, inhibici vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, podporu proliferace chondrocytů a vazodilataci. Tyto akce se liší od účinků NSAID.

Přestože se design a metodika 10 studií postupně zlepšuje, kvalita těchto studií stále není dostatečná. Potenciál čínské medicíny je ale stále obrovský. Podle výše uvedeného prohlášení by se výzkumníci měli zaměřit na celý kolenní kloub včetně kůže, tuku, cév, nervů, svalů, synovie, vazů, kostí a chrupavek. Receptura TCM obvykle složená z různých bylin, které mohou ovlivnit různé tkáně kolenního kloubu a hrát synergický efekt. DMOADs čínské medicíny je nová vyhlídka.

Metody a materiály Tato studie má zhodnotit účinnost bylinného přípravku TGF při léčbě osteoartrózy kolenního kloubu (KOA) a jeho biochemický mechanismus. Design studie je paralelní randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená klinická studie zahrnující 180 pacientů s KOA. Pacienti jsou náhodně rozděleni do studijní skupiny (TGF) a kontrolní skupiny (TGFP). Po 12týdenní léčebné kúře jsou další 4 týdny na sledování stavu bez medikace. Vyšetření bude provedeno před a po léčbě a na konci období sledování.

Kritéria pro zařazení jsou (1) věk mezi 50~75 lety, (2) diagnóza osteoartrózy: Klinická/radiografická klasifikační kritéria American College of Rheumatology, American College of Rheumatology, (3) chronická bolest kolene po dobu 3 měsíců. Kritéria pro vyloučení jsou (1) anamnéza systémového onemocnění kloubů, jako je autoimunitní onemocnění, (2) pacient s anamnézou operace kolene nebo čekání na totální náhradu kolena, (3) jakékoli onemocnění, které ovlivňuje funkci dolních končetin , jako je trauma, nádor nebo kompenzace abnormálního držení těla, (4) stav, který se nemůže zúčastnit této studie, (5) nesoulad subjektů s protokolem.

Primárními výsledky jsou WOMAC (VAS verze, 3.1), VAS pro bolest a použité dávkování Celebrexu před a po léčbě. WOMAC je verze VAS, 3.1 a je rozdělena do tří dílčích škál -- bolest, ztuhlost a funkce. Bolest (5 položek): při chůzi, používání schodů, v posteli, sezení nebo ležení a stání. Ztuhlost (2 položky): po prvním probuzení a později během dne. Fyzická funkce (17 položek): použití schodů, vstávání ze sedu, stání, ohýbání, chůze, nastupování/vystupování z auta, nakupování, nasazování/souvání ponožek, vstávání z postele, ležení v posteli, nastupování/vystupování vana, sezení, nastupování/vystupování na toaletu, těžké domácí povinnosti, lehké domácí povinnosti. Každá položka má pro hodnocení stavu 0-100 mm a vyšší hodnoty představují horší výsledek. Tyto tři dílčí škály byly sečteny do celkového skóre (0-2400 mm). Vizuální analogová stupnice bolesti slouží k vyhodnocení stavu bolesti kolene při kontrolním bodu. Pomocí stupnice 0-100 mm se hodnotí bolest kolena pomocí vizuální analogové stupnice. "0" je žádná bolest a "100" je nejhorší bolest, kterou subjekty předtím zažily. Subjekt udává hodnotu pod okamžikem kontrolního bodu. Použité dávkování Celebrexu je další metodou k vyhodnocení situace bolesti v období.

Sekundárními výstupy jsou rentgen, Constitution in Chinese Medicine Questionnaire (CCMQ), WHOQOL-BREF, rychlost sedimentace erytrocytů, vysoce citlivý C reaktivní protein, biomarkery (C-telopeptid kolagenu typu II, protein oligomerní matrix chrupavky, osteokalcin, leptin, Interleukin-1, Interleukin-6, matrix metaloproteináza-3, matrix metaloproteináza-13, ADAMTS-4, transglutamináza-2), metabolomika a mitochondriální funkce. Rentgenový snímek se provádí ve výchozím stavu, ve 12. a 16. týdnu, aby se vyhodnotila změna po léčbě. Konstituci má zhodnotit Dotazník konstituce v čínské medicíně (CCMQ). Tato škála (Dotazník konstituce v čínské medicíně) zahrnuje devět konstitucí a každá konstituce má 6–8 položek, které k hodnocení stupně používají 1–5 bodů. „1“ znamená „lepší“ a „5“ znamená „horší“. Transformovaný počet bodů je roven [(původní body - počet položek)/(počet položek*4) ]*100. WHOQOL-BREF má hodnotit kvalitu života. Tato stupnice je „Kvalita života Světové zdravotnické organizace – BREF“. Obsahuje 4 domény (Fyzické zdraví, Psychologické, Sociální vztahy a Životní prostředí) a 26 položek („1“ znamená „horší“ a „5“ znamená „lepší“). Tato škála používala k výpočtu transformovaných bodů následující kroky: 1. Zkontrolujte, že všech 26 položek z hodnocení má rozsah 1-5, 2. Obraťte 3 negativně formulované položky, 3. Vypočítejte skóre domény, 4. Odstraňte případy s >20 %. chybějící údaje, 5. Zkontrolujte skóre domény. Rychlost sedimentace erytrocytů (ESR) ve skutečnosti měří rychlost pádu (sedimentace) erytrocytů (červených krvinek) ve vzorku krve, který byl umístěn do zkumavky. Výsledky jsou uvedeny jako milimetry čiré tekutiny (plazmy), které jsou přítomny v horní části zkumavky po jedné hodině. Vyšší hodnota znamená větší zánět. Vysoce citlivý C-reaktivní protein je protein, který se zvyšuje v krvi se zánětem a infekcí, stejně jako po srdečním infarktu, operaci nebo traumatu. Jde tedy o jeden z několika proteinů, které jsou často označovány jako reaktanty akutní fáze. Vysoce citlivý CRP test měří nízké hladiny CRP v krvi, aby identifikoval nízké hladiny zánětu, které jsou spojeny s rizikem rozvoje kardiovaskulárního onemocnění (CVD). Koncentrace C-telopeptidu kolagenu typu II (CTX-II), chrupavkového oligomerního matrixového proteinu (COMP), osteokalcinu, leptinu, interleukinu-1 (IL-1), interleukinu-6 (IL-6), matrix metaloproteinázy-3 (MMP-3), matricová metaloproteináza-13 (MMP-13), disintegrin a metaloproteináza s trombospondinovými motivy-4 (ADAMTS-4) a transglutamináza 2 (TG-2) jsou hodnoceny soupravou ELISA. Pokud jde o metabolit léčiv, toto měření použilo LC-MS k získání molekulové hmotnosti metabolitů čínských rostlin z krve, moči a synoviální tekutiny. Tato metoda může pomoci identifikovat účinnou látku ze vzorce (TGF). Nyní však není přesně jasná účinná látka. Pokud jde o mitochondriální funkci, tato studie se zaměří na počet kopií mtDNA, expresi mRNA v PGC-1α, NRF1 a mtTFA kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí, expresi proteinu v PGC-1α, NRF1 a mtTFA metodou Western blotting a antioxidant kapacita testem OxiSelectTM Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC) Assay Kit (ABTS).