Skuteczność TGF w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego

Wstęp Choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych jest częstą chorobą zwyrodnieniową stawów. Przewlekły stan zapalny jest główną przyczyną tej choroby. Jedna trzecia osób w wieku powyżej 65 lat cierpi na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego, a częstość występowania u kobiet jest większa niż u mężczyzn. Jedna trzecia osób w wieku powyżej 65 lat cierpi na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego, a częstość występowania u kobiet jest większa niż u mężczyzn. Czynniki ryzyka obejmują wiek, wagę, czynnik genetyczny, płeć, gęstość kości oraz historię urazów lub pracy w przeszłości. Ważniejszymi czynnikami ryzyka są wiek i waga. Te liczne czynniki powodują zmianę stawu kolanowego, takie jak przewlekłe zapalenie, przebudowa stawu i utrata funkcji, które powodują zmianę homeostazy stawu.

Kryteria rozpoznania choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego dzielą się na dwie grupy. W 1957 roku Kellgren i Lawrence ustalili kryteria oceny radiologicznej, aw 1986 roku grupa Altmana stworzyła kryteria klasyfikacji idiopatycznej choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Na początku tylko cztery zdjęcia przedstawiały cztery stopnie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego bez opisu. W 1963 roku Lawrence napisał oryginalny opis. Altman i jego zespół wykorzystali objawy kliniczne w połączeniu z badaniami laboratoryjnymi lub radiograficznymi w celu ustalenia kryteriów rozpoznania. Obecnie najczęściej stosowaną metodą jest badanie kliniczne i radiologiczne. W części klinicznej u pacjenta powinien występować ból kolana z co najmniej jedną z trzech pozycji: wiek powyżej 50 lat, czas sztywności porannej poniżej 30 minut lub trzeszczenie. Na zdjęciu rentgenowskim pacjenta powinno być widoczne wyraźne osteofity. Czułość może sięgać 91 proc., a specyficzność 86 proc.

Staw kolanowy jest stawem dwustawowym. Dwie sąsiednie kości są pokryte warstwą wyspecjalizowanej chrząstki stawowej i są otoczone torebką tkanki łącznej wyłożonej błoną maziową, składającą się z cienkiej warstwy komórek makrofagów i fibroblastów. Do głównych elementów budowy stawu kolanowego należy chrząstka stawowa (z chondrocytami), chrząstka pływowa (oddzielająca chrząstkę zwapniałą od stawowej), chrząstka zwapniała oraz kość podchrzęstna korowa i beleczkowa. Zaawansowane zmiany zwyrodnieniowe charakteryzujące się pękaniem i fragmentacją chrząstki stawowej, proliferacją i przerostem chondrocytów, powielaniem i zaawansowaniem znaku pływowego, poszerzeniem strefy zwapniałej chrząstki, pogrubieniem podchrzęstnej płytki korowej oraz naciekiem naczyniowym kości i zwapnionej chrząstki.

Sygnalizacja cytokin jest ważną częścią progresji choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Początkowe to zapalenie, być może z chrząstki lub błony maziowej. Następnie hipertroficzny chondrocyt i makrofag błony maziowej będą wydzielać IL-1, 4, 13, TNF-α, β, MMP1,13 i ADAMTS 4, 5. Główną funkcją MMP i ADAMTS jest degradacja chrząstki stawowej.

Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego przez OARSI (Osteoarthritis Research Society International) obejmuje jedną podstawową terapię i cztery zalecane metody leczenia według różnych typów choroby zwyrodnieniowej stawów. Podstawowe leczenie obejmuje trening siłowy i ćwiczenia, kontrolę wagi i edukację. Zalecane leczenie obejmuje NLPZ podawane doustnie lub miejscowo, acetaminofen, kortykosteroid i duloksetynę.

Leczenie farmakologiczne jest głównie związane z łagodzeniem objawów i nie ma zatwierdzonego przez agencje leku modyfikującego przebieg choroby OA. I skutki uboczne NLPZ. W przewodzie pokarmowym pacjent może mieć nudności, niestrawność, zgagę i choroby przepony. W nerkach występuje ostra lub przewlekła niewydolność nerek z efektem zależnym od dawki i czasu trwania. Ale efekt uboczny miejscowych NLPZ jest mniejszy niż doustnych NLPZ w przewodzie pokarmowym.

Jeśli chodzi o opis choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego w starożytnych Chinach, objawy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego odnotowano w Huangdi Neijing 2000 lat temu. APLD to stara formuła od czasów dynastii Tang, około 1200 lat temu. W modelach szczurzych jest skuteczny w zakresie proliferacji chondrocytów chrząstki i naprawy uszkodzonej tkanki stawu kolanowego.

W oparciu o dowody istnieje 10 badań klinicznych w celu zbadania wpływu TCM na KOA od 2004 roku. Wpływ TCM na poprawę objawów choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego jest podobny jak NLPZ i lepszy niż siarczan glukozaminy. Głównym efektem jest złagodzenie bólu, a efektem specjalnym jest poprawa siły mięśniowej, czego nie mogą zapewnić NLPZ. Rezultatem jest zwykle poprawa objawów, ale nie ma biomechanizmów TCM. 2016, Chen i in. opublikował metaanalizę dotyczącą TCM i choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego. Istnieją 23 badania, które obejmują 2362 pacjentów. 18 badań wykazało znaczną poprawę wyników w skali bólu VAS, sześć badań wykazało znaczną poprawę wyników w podskali bólu WOMAC, a 16 badań wykazało znaczną poprawę całkowitych wskaźników skuteczności. Jednak pod względem jakości tych badań tylko „niekompletne dane wynikowe” mogą osiągnąć „niskie ryzyko błędu systematycznego”, a inne elementy uzyskać „wysokie ryzyko błędu systematycznego” lub „niejasne ryzyko błędu systematycznego”.

Badania na modelach zwierzęcych i liniach komórkowych wykazały, że zioła mają zdolność działania przeciwbólowego, przeciwzapalnego, regulacji cyklu komórkowego (apoptozy), antyoksydacyjnego i antydegradacyjnego. Podobnie jak żeń-szeń, żeń-szeń Rb1 zmniejsza stan zapalny poprzez zmniejszenie IL-1b, zmniejsza degradację chrząstki poprzez zmniejszenie MMP-1, 13 i zwiększenie kolagenu typu II oraz poprawia proces różnicowania komórek poprzez sygnalizację Notch. Resweratrol z żurawiny i winogron ma działanie przeciwzapalne poprzez zmniejszenie IL-1b, TNF-a, COX-2 i NF-kB oraz reguluje homeostazę chrząstki poprzez zwiększenie ilości kolagenu II i zmniejszenie MMP-13. Farmakologiczne działanie ziół obejmuje zmniejszenie stężenia substancji P, hamowanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, promowanie proliferacji chondrocytów i rozszerzenie naczyń. Działania te różnią się od działania NLPZ.

Chociaż projekt i metodologia 10 badań są stopniowo ulepszane, jakość tych badań wciąż nie jest wystarczająca. Jednak potencjał medycyny chińskiej jest wciąż ogromny. Zgodnie z powyższym stwierdzeniem badacze powinni skupić się na całym stawie kolanowym, w tym na skórze, tłuszczu, naczyniach, nerwach, mięśniach, błonie maziowej, więzadłach, kościach i chrząstkach. Formuła TCM zwykle składa się z różnych ziół, które mogą oddziaływać na różne tkanki stawu kolanowego i działać synergicznie. DMOAD medycyny chińskiej to nowa perspektywa.

Metody i materiały Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności preparatu ziołowego TGF w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego (KOA) i jej mechanizmu biochemicznego. Projekt badania jest równoległym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem klinicznym obejmującym 180 pacjentów z KOA. Pacjenci są losowo przydzielani do grupy badanej (TGF) i grupy kontrolnej (TGFP). Po 12-tygodniowym kursie leczenia kolejne 4 tygodnie to kontynuacja stanu bez leków. Oceny zostaną przeprowadzone przed i po leczeniu oraz po zakończeniu okresu obserwacji.

Kryteriami włączenia są: (1) wiek między 50 a 75 rokiem życia, (2) rozpoznanie choroby zwyrodnieniowej stawów: Kryteria klasyfikacji klinicznej/radiograficznej American College of Rheumatology, American College of Rheumatology, (3) przewlekły ból kolana trwający ponad 3 miesiące. Kryteriami wykluczenia są: (1) przebyta choroba ogólnoustrojowa stawów, np. , takie jak uraz, guz lub kompensacja nieprawidłowej postawy, (4) warunek, który nie może uczestniczyć w tym badaniu, (5) osoby nie przestrzegające protokołu.

Główne wyniki to WOMAC (wersja VAS, 3.1), VAS dla bólu i zastosowana dawka Celebrex przed i po leczeniu. WOMAC to wersja VAS, 3.1 i podzielona na trzy podskale - bólu, sztywności i funkcji. Ból (5 pozycji): podczas chodzenia, wchodzenia po schodach, w łóżku, siedzenia lub leżenia i stania. Sztywność (2 pozycje): po pierwszym przebudzeniu i później w ciągu dnia. Funkcje fizyczne (17 pozycji): korzystanie ze schodów, wstawanie z siedzenia, stanie, schylanie się, chodzenie, wsiadanie/wysiadanie z samochodu, zakupy, zakładanie/zdejmowanie skarpet, wstawanie z łóżka, leżenie w łóżku, wchodzenie/wychodzenie z kąpiel, siedzenie, wchodzenie/wychodzenie z toalety, ciężkie obowiązki domowe, lekkie obowiązki domowe. Każda pozycja ma 0-100 mm do oceny stanu, a wyższe wartości oznaczają gorszy wynik. Te trzy podskale zostały zsumowane do całkowitego wyniku (0-2400 mm). Wizualna analogowa skala bólu służy do oceny stanu bólu kolana w punkcie kontrolnym. Stosowanie skali 0-100 mm służy do oceny bólu kolana za pomocą wizualnej skali analogowej. „0” to brak bólu, a „100” to najgorszy ból, jakiego badani doświadczyli wcześniej. Podmiot podaje wartość pod momentem kontrolnym. Zastosowane dawkowanie Celebrexu to kolejna metoda oceny sytuacji bólowej w okresie.

Wyniki drugorzędne to prześwietlenie rentgenowskie, kwestionariusz Konstytucji w medycynie chińskiej (CCMQ), WHOQOL-BREF, szybkość sedymentacji erytrocytów, wysokoczułe białko C-reaktywne, biomarkery (C-telopeptyd kolagenu typu II, oligomeryczne białko macierzy chrząstki, osteokalcyna, leptyna, Interleukina-1, interleukina-6, metaloproteinaza macierzy-3, metaloproteinaza macierzy-13, ADAMTS-4, transglutaminaza-2), metabolomika i funkcje mitochondriów. Zdjęcie rentgenowskie wykonuje się w punkcie wyjściowym, w 12. i 16. tygodniu, aby ocenić zmianę po leczeniu. Konstytucja w Kwestionariuszu Medycyny Chińskiej (CCMQ) ma na celu ocenę konstytucji. Skala ta (Kwestionariusz Konstytucji Medycyny Chińskiej) obejmuje dziewięć konstytucji, a każda konstytucja ma 6-8 pozycji, które wykorzystywały 1-5 punktów do oceny stopnia. „1” oznacza „lepszy”, a „5” oznacza „gorszy”. Przekształcone punkty są równe [(pierwotne punkty - liczba pozycji)/(liczba pozycji*4) ]*100. WHOQOL-BREF służy do oceny jakości życia. Ta skala to „Jakość życia Światowej Organizacji Zdrowia – BREF”. Zawiera 4 domeny (zdrowie fizyczne, psychologia, relacje społeczne i środowisko) oraz 26 pozycji („1” oznacza „gorszy”, a „5” oznacza „lepszy”). Ta skala wykorzystywała następujące kroki do obliczenia przekształconych punktów: 1. Sprawdź, czy wszystkie 26 pozycji z oceny ma zakres od 1 do 5, 2. Odwróć 3 pozycje z negatywnymi sformułowaniami, 3. Oblicz wyniki domeny, 4. Usuń przypadki z >20% brakujące dane, 5.Sprawdź wyniki domeny. Szybkość sedymentacji erytrocytów (ESR) w rzeczywistości mierzy szybkość opadania (sedymentacji) erytrocytów (czerwonych krwinek) w próbce krwi umieszczonej w probówce. Wyniki podano w milimetrach klarownego płynu (osocza), który jest obecny w górnej części probówki po jednej godzinie. Wyższa wartość oznacza więcej stanów zapalnych. Białko C-reaktywne o wysokiej czułości jest białkiem, którego stężenie wzrasta we krwi w stanach zapalnych i infekcjach, a także po zawale serca, operacji lub urazie. Jest to zatem jedno z kilku białek, które są często określane jako reagenty ostrej fazy. Test CRP o wysokiej czułości mierzy niski poziom CRP we krwi, aby zidentyfikować niski poziom stanu zapalnego, który jest związany z ryzykiem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej (CVD). Stężenie C-telopeptydu kolagenu typu II (CTX-II), oligomerycznego białka macierzy chrząstki (COMP), osteokalcyny, leptyny, interleukiny-1 (IL-1), interleukiny-6 (IL-6), metaloproteinazy macierzy-3 (MMP-3), metaloproteinazę macierzy-13 (MMP-13), dezintegrynę i metaloproteinazę z motywami trombospondyny-4 (ADAMTS-4) i transglutaminazę 2 (TG-2) ocenia się za pomocą zestawu ELISA. Jeśli chodzi o metabolit leków, w tym pomiarze zastosowano LC-MS, aby uzyskać masę cząsteczkową metabolitów chińskich ziół z krwi, moczu i płynu maziowego. Ta metoda może pomóc w identyfikacji substancji czynnej ze wzoru (TGF). Ale teraz, dokładnie substancja czynna jest niejasna. Jeśli chodzi o funkcję mitochondriów, to badanie skupi się na liczbie kopii mtDNA, ekspresji mRNA w PGC-1α, NRF1 i mtTFA za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy, ekspresji białka w PGC-1α, NRF1 i mtTFA za pomocą Western blotting i przeciwutleniaczy pojemność za pomocą zestawu testowego OxiSelectTM Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC) (ABTS).