L'efficacia del TGF per il trattamento dell'artrosi del ginocchio

Introduzione L'artrosi del ginocchio è una malattia comune della degenerazione articolare. L'infiammazione cronica è la principale causa di questa malattia. Un terzo delle persone di età superiore ai 65 anni soffre di OA al ginocchio e la prevalenza nelle donne è maggiore che negli uomini. Un terzo delle persone di età superiore ai 65 anni soffre di OA al ginocchio e la prevalenza nelle donne è maggiore che negli uomini. I fattori di rischio includono l'età, il peso, il fattore genetico, il sesso, la densità ossea e la storia passata di traumi o lavoro. I fattori di rischio più importanti sono l'età e il peso. Questi molteplici fattori determinano il cambiamento dell'articolazione del ginocchio, come l'infiammazione cronica, il rimodellamento articolare e la perdita di funzione che determinano il cambiamento dell'omeostasi articolare.

I criteri diagnostici di OA del ginocchio si basano su due gruppi. Nel 1957 Kellgren e Lawrence stabilirono i criteri di valutazione radiologica e nel 1986 il gruppo di Altman creò i criteri di classificazione dell'OA idiopatica del ginocchio. All'inizio, solo quattro immagini presentavano i quattro gradi di OA del ginocchio senza descrizione. Nel 1963 Lawrence scrisse la descrizione originale. Altman e il suo team hanno utilizzato i segni clinici combinati con il laboratorio o la radiografia per stabilire i criteri diagnostici. Ora, il metodo più utilizzato è l'esame clinico e radiografico. Nella parte clinica, il paziente deve avere dolore al ginocchio con almeno uno dei tre elementi: età superiore a 50 anni, il tempo di rigidità mattutina è inferiore a 30 minuti o crepitio. Nella radiografia, la radiografia del paziente dovrebbe mostrare gli osteofiti definiti. La sensibilità può raggiungere il 91% e la specificità può raggiungere l'86%.

L'articolazione del ginocchio è un'articolazione diartrodiale. Due ossa adiacenti sono coperte da uno strato di cartilagine articolare specializzata e sono racchiuse in una capsula di tessuto connettivo rivestita da una membrana sinoviale, costituita da un sottile strato cellulare di macrofagi e fibroblasti. I principali elementi strutturali del ginocchio includono la cartilagine articolare (con condrociti), il segno di marea (che separa la cartilagine calcificata da quella articolare), la cartilagine calcificata e l'osso trabecolare e corticale subcondrale. I cambiamenti osteoartritici avanzati sono caratterizzati da fissurazione e frammentazione della cartilagine articolare, proliferazione e ipertrofia dei condrociti, duplicazione e avanzamento del segno di marea, espansione della zona della cartilagine calcificata, ispessimento della placca corticale subcondrale e invasione vascolare dell'osso e della cartilagine calcificata.

La segnalazione delle citochine è una parte importante della progressione dell'OA del ginocchio. L'iniziale è l'infiammazione, forse da cartilagine o sinovia. Quindi il condrocita ipertrofico e il macrofago della sinovia secernono IL-1, 4, 13, TNF-α, β, MMP1, 13 e ADAMTS 4, 5. La principale funzione di MMP e ADAMTS è quella di degradare la cartilagine articolare.

Il trattamento dell'artrosi del ginocchio da parte dell'OARSI (Osteoarthritis Research Society International) ha un trattamento di base e quattro raccomandano il trattamento per diversi tipi di OA. Il trattamento di base include l'allenamento della forza e l'esercizio, la gestione del peso e l'educazione. Il trattamento raccomandato comprende FANS per via orale o topica, paracetamolo, corticosteroidi e duloxetina.

I trattamenti farmacologici sono per lo più correlati al sollievo dei sintomi e non esiste un farmaco OA modificante la malattia approvato dalle agenzie. E gli effetti collaterali dei FANS. Nel tratto gastrointestinale, il paziente può avere nausea, dispepsia, bruciore di stomaco e malattia del diaframma. Nel rene sono presenti insufficienza renale acuta o cronica con effetto dose/durata dipendente. Ma l'effetto collaterale dei FANS topici è inferiore a quello dei FANS orali nel tratto gastrointestinale.

Per quanto riguarda la descrizione dell'artrosi del ginocchio nell'antica Cina, i sintomi dell'artrosi del ginocchio sono stati registrati nell'Huangdi Neijing 2000 anni fa. APLD è una vecchia formula fin dalla dinastia Tang circa 1200 anni fa. Nei modelli di ratto, è efficace in termini di proliferazione dei condrociti della cartilagine e riparazione del tessuto danneggiato dell'articolazione del ginocchio.

Sulla base delle prove, ci sono 10 studi clinici per studiare l'effetto della MTC nel KOA dal 2004. L'effetto della MTC nel migliorare i sintomi dell'artrosi del ginocchio è simile a quello dei FANS e migliore della glucosamina solfato. L'effetto principale è il sollievo dal dolore e l'effetto speciale è il miglioramento della forza muscolare che i FANS non possono fare. I risultati sono solitamente il miglioramento dei sintomi ma non ci sono i biomeccanismi della MTC. 2016 Chen et al. ha pubblicato una meta-analisi su MTC e OA del ginocchio. Ci sono 23 studi che includono 2362 soggetti. 18 degli studi hanno mostrato punteggi del dolore VAS significativamente migliorati, sei degli studi hanno mostrato punteggi della sottoscala del dolore WOMAC significativamente migliorati e 16 degli studi hanno mostrato tassi di efficacia totale significativamente migliorati. Ma nella qualità di questi studi, solo i "dati sugli esiti incompleti" possono raggiungere "Basso rischio di bias" e altri elementi ottengono "alto rischio di bias" o "rischio di bias non chiaro".

Le ricerche su modelli animali e linee cellulari hanno dimostrato che le erbe hanno la capacità di effetto analgesico, anti-infiammatorio, regolazione del ciclo cellulare (apoptosi), anti-ossidazione e anti-degradazione. Come il ginseng, il ginseng Rb1 riduce l'infiammazione diminuendo IL-1b, diminuisce la degradazione della cartilagine diminuendo MMP-1, 13 e aumentando il collagene di tipo II e migliora il processo di differenziazione cellulare mediante la segnalazione di Notch. Il resveratrolo da mirtilli rossi e uva ha effetti anti-infiammatori diminuendo IL-1b, TNF-a, COX-2 e NF-kB e regola l'omeostasi della cartilagine aumentando il collagene II e diminuendo l'MMP-13. Le azioni farmacologiche delle erbe comprendono la diminuzione della sostanza P, l'inibizione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, la promozione della proliferazione dei condrociti e la vasodilatazione. Queste azioni sono diverse dagli effetti dei FANS.

Sebbene il disegno e la metodologia dei 10 studi stiano gradualmente migliorando, la qualità di questi studi non è ancora sufficiente. Ma il potenziale della medicina cinese è ancora enorme. Secondo la dichiarazione di cui sopra, i ricercatori dovrebbero concentrarsi sull'intera articolazione del ginocchio, inclusi pelle, grasso, vasi, nervi, muscoli, sinovia, legamenti, ossa e cartilagine. Formula di MTC solitamente composta da varie erbe che possono influenzare diversi tessuti dell'articolazione del ginocchio e svolgere un effetto sinergico. I DMOAD della medicina cinese sono una nuova prospettiva.

Metodi e materiali Questo studio ha lo scopo di valutare l'efficacia della formula a base di erbe TGF nel trattamento dell'artrosi dell'articolazione del ginocchio (KOA) e del suo meccanismo biochimico. Il disegno dello studio è uno studio clinico parallelo randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco che include 180 pazienti con KOA. I pazienti sono assegnati in modo casuale al gruppo di studio (TGF) e al gruppo di controllo (TGFP). Dopo il corso di trattamento di 12 settimane, altre 4 settimane servono per seguire la condizione senza farmaci. Le valutazioni saranno eseguite prima e dopo il trattamento e alla fine del periodo di follow-up.

I criteri di inclusione sono (1) età compresa tra 50 e 75 anni, (2) diagnosi di osteoartrite: criteri di classificazione clinica/radiografica dell'American College of Rheumatology, American College of Rheumatology, (3) dolore cronico al ginocchio nell'arco di 3 mesi. I criteri di esclusione sono (1) la storia passata con malattia articolare sistemica, come la malattia autoimmune, (2) il paziente con storia di intervento chirurgico al ginocchio o in attesa di sostituzione totale del ginocchio, (3) qualsiasi malattia che comprometta la funzione degli arti inferiori , come trauma, tumore o compensazione di postura anormale, (4) la condizione che non può partecipare a questo studio, (5) il mancato rispetto del protocollo da parte dei soggetti.

Gli esiti primari sono il WOMAC (versione VAS, 3.1), VAS per il dolore e il dosaggio utilizzato di Celebrex prima e dopo il trattamento. Il WOMAC è la versione VAS, 3.1 e suddivisa in tre sottoscale: dolore, rigidità e funzionalità. Dolore (5 item): durante la deambulazione, l'uso delle scale, a letto, seduti o sdraiati e in piedi. Rigidità (2 articoli): dopo il primo risveglio e più tardi nel corso della giornata. Funzione fisica (17 item): uso delle scale, alzarsi da seduti, alzarsi, piegarsi, camminare, salire/scendere da un'auto, fare la spesa, mettersi/togliersi i calzini, alzarsi dal letto, sdraiarsi sul letto, salire/scendere da fare il bagno, sedersi, salire e scendere dalla toilette, lavori domestici pesanti, lavori domestici leggeri. Ogni elemento ha 0-100 mm per valutare lo stato e i valori più alti rappresentano un risultato peggiore. Queste tre sottoscale sono state sommate in un punteggio totale (0-2400 mm). La scala analogica visiva per il dolore serve a valutare lo stato del dolore al ginocchio al punto di controllo. L'uso della scala 0-100 mm serve a valutare il dolore al ginocchio mediante una scala analogica visiva. "0" non è dolore e "100" è il peggior dolore che i soggetti abbiano provato prima. Il soggetto dà il valore sotto il momento del punto di controllo. Il dosaggio utilizzato di Celebrex è un altro metodo per valutare la situazione del dolore in un periodo.

Gli esiti secondari sono raggi X, questionario sulla costituzione della medicina cinese (CCMQ), WHOQOL-BREF, velocità di eritrosedimentazione, proteina C reattiva ad alta sensibilità, biomarcatori (C-telopeptide del collagene di tipo II, proteina della matrice oligomerica della cartilagine, osteocalcina, leptina, Interleuchina-1, Interleuchina-6, metalloproteinasi-3 di matrice, metalloproteinasi-13 di matrice, ADAMTS-4, transglutaminasi-2), metabolomica e funzione mitocondriale. I raggi X vengono presi al basale, alla 12a e alla 16a settimana per valutare il cambiamento dopo il trattamento. Il questionario Constitution in Chinese Medicine (CCMQ) serve a valutare la costituzione. Questa scala (Constitution in Chinese Medicine Questionnaire) include nove costituzioni e ogni costituzione ha 6-8 item che hanno utilizzato 1-5 punti per valutare il grado. "1" significa "meglio" e "5" significa "peggio". I punti trasformati sono pari a [(punti originali - il numero di elementi)/(il numero di elementi*4) ]*100. Il WHOQOL-BREF serve a valutare la qualità della vita. Questa scala è "Qualità della vita dell'Organizzazione Mondiale della Sanità - BREF". Contiene 4 domini (Salute fisica, Psicologia, Relazioni sociali e Ambiente) e 26 voci ("1" significa "peggiore" e "5" significa "migliore"). Questa scala ha utilizzato i seguenti passaggi per calcolare i punti trasformati: 1. Verificare che tutti i 26 elementi della valutazione abbiano un intervallo compreso tra 1 e 5, 2. Invertire 3 elementi formulati negativamente, 3. Calcolare i punteggi del dominio, 4. Eliminare i casi con >20% dati mancanti, 5. Controllare i punteggi del dominio. La velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) misura effettivamente la velocità di caduta (sedimentazione) degli eritrociti (globuli rossi) in un campione di sangue che è stato inserito in una provetta. I risultati sono riportati come i millimetri di fluido trasparente (plasma) che sono presenti nella parte superiore della provetta dopo un'ora. Il valore più alto significa più infiammazione. La proteina C-reattiva ad alta sensibilità è una proteina che aumenta nel sangue con infiammazioni e infezioni, nonché dopo un infarto, un intervento chirurgico o un trauma. Pertanto, è una delle numerose proteine ​​​​che vengono spesso indicate come reagenti di fase acuta. Il test CRP ad alta sensibilità misura bassi livelli di CRP nel sangue per identificare bassi livelli di infiammazione associati al rischio di sviluppare malattie cardiovascolari (CVD). La concentrazione di telopeptide C di collagene di tipo II (CTX-II), proteina della matrice oligomerica della cartilagine (COMP), osteocalcina, leptina, interleuchina-1 (IL-1), interleuchina-6 (IL-6), metalloproteinasi-3 della matrice (MMP-3), metalloproteinasi-13 della matrice (MMP-13), una disintegrina e metalloproteinasi con motivi trombospondina-4 (ADAMTS-4) e transglutaminasi 2 (TG-2) sono valutate mediante kit ELISA. Per quanto riguarda il metabolita dei farmaci, questa misurazione ha utilizzato LC-MS per ottenere il peso molecolare dei metaboliti vegetali cinesi da sangue, urina e liquido sinoviale. Questo metodo può aiutare a identificare il principio attivo dalla formula (TGF). Ma ora, l'esatta sostanza attiva non è chiara. Per quanto riguarda la funzione mitocondriale, questo studio si concentrerà sul numero di copie del mtDNA, l'espressione dell'mRNA in PGC-1α, NRF1 e mtTFA mediante reazione quantitativa a catena della polimerasi, l'espressione della proteina in PGC-1α, NRF1 e mtTFA mediante Western blotting e antiossidante capacità mediante OxiSelectTM Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC) Assay Kit (ABTS).