A eficácia do TGF no tratamento da osteoartrite do joelho

Introdução A osteoartrite do joelho é uma doença comum de degeneração articular. A inflamação crônica é a principal causa desta doença. Um terço das pessoas com mais de 65 anos de idade tem OA de joelho e a prevalência em mulheres é maior do que em homens. Um terço das pessoas com mais de 65 anos de idade tem OA de joelho e a prevalência em mulheres é maior do que em homens. Os fatores de risco incluem idade, peso, fator genético, sexo, densidade óssea e histórico de trauma ou trabalho. Os fatores de risco mais importantes são idade e peso. Esses múltiplos fatores fazem a alteração da articulação do joelho, como inflamação crônica, remodelamento articular e perda de função que fazem a alteração da homeostase articular.

Os critérios diagnósticos de OA de joelho são baseados em dois grupos. Em 1957, Kellgren e Lawrence estabeleceram os critérios de avaliação radiológica e em 1986, o grupo de Altman criou os critérios de classificação da OA idiopática do joelho. No início, apenas quatro fotos apresentavam os quatro graus de OA de joelho sem descrição. Em 1963, Lawrence escreveu a descrição original. Altman e sua equipe usaram sinais clínicos combinados com laboratório ou radiografia para estabelecer os critérios de diagnóstico. Atualmente, o método mais utilizado é o exame clínico e radiográfico. Na parte clínica, o paciente deve apresentar dor no joelho com pelo menos um dos três itens: idade maior que 50 anos, tempo de rigidez matinal menor que 30 minutos ou crepitação. Na radiografia, a radiografia do paciente deve mostrar os osteófitos definitivos. A sensibilidade pode chegar a 91 por cento e a especificidade pode chegar a 86 por cento.

A articulação do joelho é uma articulação diartrodial. Dois ossos adjacentes são cobertos por uma camada de cartilagem articular especializada e envoltos por uma cápsula de tecido conjuntivo revestida por uma membrana sinovial, consistindo de uma fina camada de células de macrófagos e fibroblastos. Os principais elementos estruturais do joelho incluem a cartilagem articular (com condrócitos), marca de maré (separando a cartilagem articular e calcificada), cartilagem calcificada e osso trabecular e cortical subcondral. As alterações osteoartríticas avançadas caracterizam-se por fissuras e fragmentação da cartilagem articular, proliferação e hipertrofia de condrócitos, duplicação e avanço da marca da maré, expansão da zona de cartilagem calcificada, espessamento da placa cortical subcondral e invasão vascular do osso e cartilagem calcificada.

A sinalização da citocina é uma parte importante da progressão da OA do joelho. A inicial é a inflamação, talvez da cartilagem ou da sinóvia. Então o condrócito hipertrófico e o macrófago da sinóvia secretarão IL-1, 4, 13, TNF-α,β, MMP1,13 e ADAMTS 4, 5. A principal função de MMP e ADAMTS é degradar a cartilagem articular.

O tratamento da OA de joelho pela OARSI (Osteoarthritis Research Society International) tem um tratamento central e quatro recomendam o tratamento por diferentes tipos de OA. O tratamento básico inclui treinamento e exercícios de força, controle de peso e educação. O tratamento recomendado inclui AINEs por via oral ou tópica, paracetamol, corticosteroide e duloxetina.

Os tratamentos medicamentosos estão principalmente relacionados ao alívio dos sintomas e não há nenhum medicamento modificador da doença OA aprovado pelas agências. E os efeitos colaterais dos AINEs. No trato GI, o paciente pode apresentar náuseas, dispepsia, azia e doença do diafragma. No rim, há insuficiência renal aguda ou crônica com efeito dose/duração dependente. Mas o efeito colateral dos AINEs tópicos é menor do que os AINEs orais no trato GI.

No que diz respeito à descrição da OA do joelho na China antiga, os sintomas da OA do joelho foram registrados em Huangdi Neijing há 2.000 anos. APLD é uma fórmula antiga desde a dinastia Tang há cerca de 1200 anos. Nos modelos de ratos, é eficaz em termos de proliferação de condrócitos da cartilagem e reparação do tecido da articulação do joelho danificado.

Com base nas evidências, existem 10 ensaios clínicos para estudar o efeito da MTC na KOA desde 2004. O efeito do TCM na melhora dos sintomas da OA do joelho é semelhante ao dos AINEs e melhor do que o sulfato de glucosamina. O principal efeito é o alívio da dor e o efeito especial é melhorar a força muscular que os AINEs não conseguem. Os resultados geralmente são a melhora dos sintomas, mas não há os biomecanismos da MTC. 2016, Chen et al. publicaram uma metanálise sobre MTC e OA de joelho. Existem 23 estudos que incluem 2362 indivíduos. 18 dos estudos mostraram escores de dor VAS significativamente melhorados, seis dos estudos mostraram escores de subescala de dor WOMAC significativamente melhorados e 16 dos ensaios mostraram taxas de eficácia total significativamente melhoradas. Mas, na qualidade desses estudos, apenas "dados de resultados incompletos" podem atingir "baixo risco de viés" e outros itens recebem "alto risco de viés" ou "risco incerto de viés".

As pesquisas de modelos animais e linhagens celulares demonstraram que as ervas possuem capacidade de efeito analgésico, anti-inflamatório, regulação do ciclo celular (apoptose), anti-oxidação e anti-degradação. Assim como o ginseng, o ginseng Rb1 diminui a inflamação diminuindo a IL-1b, diminui a degradação da cartilagem diminuindo a MMP-1, 13 e aumentando o colágeno tipo II e melhora o processo de diferenciação celular pela sinalização Notch. O resveratrol de cranberries e uvas tem efeitos anti-inflamatórios diminuindo IL-1b, TNF-a, COX-2 e NF-kB e regula a homeostase da cartilagem aumentando o colágeno II e diminuindo a MMP-13. As ações farmacológicas das ervas incluem diminuição da substância P, inibição do fator de crescimento endotelial vascular, promoção da proliferação de condrócitos e vasodilatação. Essas ações são diferentes dos efeitos dos AINEs.

Embora o desenho e a metodologia dos 10 estudos estejam melhorando gradualmente, a qualidade desses estudos ainda não é suficiente. Mas o potencial da medicina chinesa ainda é enorme. De acordo com a afirmação acima, os pesquisadores devem se concentrar em toda a articulação do joelho, incluindo pele, gordura, vasos, nervos, músculos, sinóvias, ligamentos, ossos e cartilagens. Fórmula TCM geralmente composta de várias ervas que podem afetar diferentes tecidos da articulação do joelho e desempenhar um efeito sinérgico. Os DMOADs da medicina chinesa são uma perspectiva nova.

Métodos e materiais Este estudo avalia a eficácia da fórmula à base de plantas TGF no tratamento da osteoartrite da articulação do joelho (KOA) e seu mecanismo bioquímico. O desenho do estudo é um ensaio clínico paralelo randomizado, controlado por placebo e duplo-cego que inclui 180 pacientes com OAJ. Os pacientes são alocados aleatoriamente em grupo de estudo (TGF) e grupo de controle (TGFP). Após o curso de tratamento de 12 semanas, outras 4 semanas são para acompanhamento da condição sem medicação. As avaliações serão realizadas antes e após o tratamento e ao final do período de acompanhamento.

Os critérios de inclusão são (1) idade entre 50~75 anos, (2) diagnóstico de osteoartrite: os critérios de classificação clínica/radiográfica do American College of Rheumatology, American College of Rheumatology, (3) dor crônica no joelho por 3 meses. Os critérios de exclusão são (1) história pregressa de doença articular sistêmica, como doença autoimune, (2) paciente com história de cirurgia no joelho ou aguardando substituição total do joelho, (3) qualquer doença que afete a função das extremidades inferiores , como trauma, tumor ou compensação de postura anormal, (4) a condição que não pode participar deste estudo, (5) o não cumprimento do protocolo pelos sujeitos.

Os desfechos primários são o WOMAC (versão VAS, 3.1), VAS para dor e a dosagem utilizada de Celebrex antes e após o tratamento. O WOMAC é a versão VAS, 3.1 e dividida em três subescalas -- dor, rigidez e função. Dor (5 itens): durante a caminhada, ao subir escadas, na cama, sentado ou deitado e em pé. Rigidez (2 itens): após acordar e no final do dia. Função física (17 itens): usar escadas, levantar da posição sentada, ficar de pé, curvar-se, andar, entrar/sair do carro, fazer compras, colocar/tirar meias, levantar da cama, deitar na cama, entrar/sair da cama banho, sentar, entrar e sair do banheiro, tarefas domésticas pesadas, tarefas domésticas leves. Cada item tem 0-100 mm para avaliar o estado e os valores mais altos representam um pior resultado. Essas três subescalas foram somadas para uma pontuação total (0-2400 mm). A escala visual analógica para dor é para avaliar o estado da dor no joelho quando o ponto de verificação. O uso da escala de 0-100 mm é para avaliar a dor no joelho pela escala visual analógica. "0" é sem dor e "100" é a pior dor que os sujeitos já experimentaram. O assunto dá o valor no momento do ponto de verificação. A dosagem utilizada de Celebrex é outro método para avaliar a situação de dor em um período.

Os desfechos secundários são raios X, Questionário de Constituição em Medicina Chinesa (CCMQ), WHOQOL-BREF, taxa de sedimentação de eritrócitos, proteína C reativa de alta sensibilidade, Biomarcadores (C-telopeptídeo de colágeno tipo II, proteína da matriz oligomérica da cartilagem, Osteocalcina, Leptina, Interleucina-1, Interleucina-6, metaloproteinase-3 da matriz, metaloproteinase-13 da matriz, ADAMTS-4, transglutaminase-2), metabolômica e função mitocondrial. As radiografias são tiradas na linha de base, na 12ª semana e na 16ª semana para avaliar a mudança após o tratamento. O Questionário de Constituição em Medicina Chinesa (CCMQ) é para avaliar a constituição. Esta escala (Questionário de Constituição em Medicina Chinesa) inclui nove constituições e cada constituição tem 6-8 itens que usam 1-5 pontos para avaliar o grau. "1" significa "melhor" e "5" significa "pior". Os pontos transformados são iguais a [(pontos originais - o número de itens)/(o número de itens*4) ]*100. O WHOQOL-bref serve para avaliar a qualidade de vida. Esta escala é "Qualidade de Vida da Organização Mundial da Saúde - BREF". Contém 4 domínios (Saúde física, Psicológica, Relações sociais e Meio ambiente) e 26 itens ("1" significa "pior" e "5" significa "melhor"). Essa escala usou as seguintes etapas para calcular os pontos transformados: 1. Verifique se todos os 26 itens da avaliação têm um intervalo de 1 a 5, 2. Inverta 3 itens formulados negativamente, 3. Calcule as pontuações dos domínios, 4. Exclua os casos com > 20% dados ausentes, 5. Verifique as pontuações do domínio. A Taxa de Sedimentação de Eritrócitos (ESR) na verdade mede a taxa de queda (sedimentação) de eritrócitos (glóbulos vermelhos) em uma amostra de sangue que foi colocada em um tubo. Os resultados são relatados como os milímetros de fluido claro (plasma) que estão presentes na parte superior do tubo após uma hora. O valor mais alto significa mais inflamação. A proteína C-reativa de alta sensibilidade é uma proteína que aumenta no sangue com inflamação e infecção, bem como após um ataque cardíaco, cirurgia ou trauma. Assim, é uma das várias proteínas que são frequentemente referidas como reagentes de fase aguda. O teste de PCR de alta sensibilidade mede baixos níveis de PCR no sangue para identificar baixos níveis de inflamação que estão associados ao risco de desenvolver doenças cardiovasculares (DCV). A concentração de C-Telopeptídeo do Colágeno Tipo II (CTX-II), Proteína da Matriz Oligomérica da Cartilagem (COMP), Osteocalcina, Leptina, interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), metaloproteinase da matriz-3 (MMP-3), matriz metaloproteinase-13 (MMP-13), uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina-4 (ADAMTS-4) e Transglutaminase 2 (TG-2) são avaliados por kit ELISA. Sobre o metabólito das drogas, esta medição usou LC-MS para obter o peso molecular dos metabólitos de ervas chinesas do sangue, urina e líquido sinovial. Este método pode ajudar a identificar a substância ativa da fórmula (TGF). Mas agora, a substância exatamente ativa não é clara. Sobre a função mitocondrial, este estudo enfocará o número de cópias do mtDNA, a expressão do mRNA em PGC-1α, NRF1 e mtTFA por reação em cadeia da polimerase quantitativa, a expressão de proteínas em PGC-1α, NRF1 e mtTFA por Western blotting e antioxidante capacidade pelo OxiSelectTM Trolox Equivalent Antioxidant Capacity (TEAC) Assay Kit (ABTS).