QUILT-3.072: Vakcína proti NANT hepatocelulárnímu karcinomu (HCC).

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Schopnost porozumět a poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který splňuje příslušné směrnice IRB nebo nezávislé etické komise (IEC).
3. Histologicky potvrzený pokročilý, neresekovatelný a netransplantovatelný HCC.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
5. Mít alespoň 1 měřitelnou lézi ≥ 1,0 cm.
6. Musí mít pouze třídu A Child-Pugh.
7. Musí mít nedávný vzorek biopsie nádoru fixovaný ve formalínu a zalitý v parafínu (FFPE) po ukončení nejnovější protinádorové léčby a být ochoten uvolnit vzorek pro prospektivní a průzkumné molekulární profilování nádoru. Pokud není k dispozici historický vzorek, musí být subjekt ochoten podstoupit biopsii během období screeningu, pokud to zkoušející považuje za bezpečné. Pokud obavy o bezpečnost znemožňují odběr biopsie během období screeningu, lze použít bioptický vzorek nádoru odebraný před ukončením poslední protinádorové léčby.
8. Musí být ochoten poskytnout vzorky krve před zahájením léčby v této studii pro prospektivní molekulární profilování nádoru a explorativní analýzy.
9. Musí být ochoten poskytnout vzorek biopsie nádoru 8 týdnů po zahájení léčby pro průzkumné analýzy, pokud to zkoušející považuje za bezpečné.
10. Schopnost zúčastnit se požadovaných studijních návštěv a vrátit se za účelem adekvátního sledování, jak vyžaduje tento protokol.
11. Souhlas s používáním účinné antikoncepce pro ženy ve fertilním věku a nesterilní muže. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu až 1 roku po ukončení terapie a nesterilní subjekty mužského pohlaví musí souhlasit s používáním kondomu po dobu až 4 měsíců po léčbě. Účinná antikoncepce zahrnuje chirurgickou sterilizaci (např. vasektomii, podvázání vejcovodů), dvě formy bariérových metod (např. kondom, bránice) používané se spermicidem, nitroděložní tělíska (IUD) a abstinenci.

12. Jakákoli předchozí lokoregionální terapie povolena.

    Pouze fáze 1b

13. Před zařazením do studie musí u sorafenibu progredovat nebo mít nepřijatelnou toxicitu.

    Pouze jednoramenný komponent fáze 2

14. Musí progredovat při monoterapii sorafenibem nebo po ní v randomizované části studie fáze 2 NEBO před zařazením do studie progredovala nebo zaznamenala nepřijatelnou toxicitu sorafenibu.

Kritéria vyloučení:

1. Závažné nekontrolované souběžné onemocnění, které by kontraindikovalo použití zkoumaného léku použitého v této studii nebo které by vystavilo subjekt vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
2. Systémové autoimunitní onemocnění (např. lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Addisonova choroba nebo autoimunitní onemocnění spojené s lymfomem).
3. Transplantace orgánů vyžadující imunosupresi v anamnéze.
4. Anamnéza nebo aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida).

5. Nedostatečná funkce orgánů, dokládající následující laboratorní výsledky:

   1. Absolutní počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm^3
   2. Lékařsky neopravitelná anémie 3. stupně (hemoglobin < 8 g/dl).
   3. Počet krevních destiček < 75 000 buněk/mm^3.
   4. Celkový bilirubin vyšší než horní hranice normálu (ULN; pokud subjekt neprokázal Gilbertův syndrom).

   5. Aspartátaminotransferáza (AST [SGOT]) nebo alaninaminotransferáza (ALT [SGPT])

      ≥ 2,5 × ULN (≥ 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami).

   6. Hladiny alkalické fosfatázy > 2,5 × ULN (> 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami nebo > 10 × ULN u subjektů s kostními metastázami).
   7. Sérový kreatinin > 2,0 mg/dl nebo 177 μmol/l.
   8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥ 2,0
   9. Sérová aniontová mezera > 16 mEq/l nebo arteriální krev s pH < 7,3.
6. Nekontrolovaná hypertenze (systolická > 160 mm Hg a/nebo diastolická > 110 mm Hg) nebo klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, cerebrovaskulární příhoda/cévní mozková příhoda nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první studijní medikací; nestabilní angina pectoris; městnavé srdeční selhání New York Heart Association stupně 2 nebo vyšší; nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
7. Epizoda GI krvácení souvisejícího s portální hypertenzí během předchozích 6 měsíců.
8. Závažná dysfunkce myokardu definovaná na echokardiogramu (ECHO) jako absolutní ejekční frakce levé komory (LVEF) 10 % pod dolní hranicí normálu instituce (LLN).
9. Klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění vyžadujícího kontinuální oxygenoterapii.
10. Pozitivní výsledky screeningového testu na virus lidské imunodeficience (HIV).

11. Účastníci s duálně aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] pozitivní [+] a/nebo detekovatelná HBVDNA) a infekcí virem hepatitidy C (HCV) (protilátka proti HCV [Ab] [+] a detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]) při vstupu do studie. Subjekty s chronickou infekcí HCV, které jsou léčeny terapií proti hepatitidě B (úspěšně nebo léčba selhala) nebo neléčené, jsou povoleny ke studii. Kontrolované (léčené) subjekty s hepatitidou B budou povoleny, pokud splňují následující kritéria:

    1. Antivirová terapie HBV musí být podávána po dobu alespoň 12 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 100 IU/ml před první dávkou studovaného léku; subjekty na aktivní terapii HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní léčby.
    2. Subjekty, které jsou pozitivní na jádrové Abs proti hepatitidě B (HBc[+]), negativní na HBsAg, negativní na povrchové Ab proti hepatitidě B (HBs[-]) a mají virovou zátěž HBV nižší než 100 IU/ml, nemají vyžadují antivirovou profylaxi HBV.
    3. Subjektům s úspěšnou léčbou HCV je povoleno, pokud jsou alespoň 4 týdny mezi dosažením trvalé virové odpovědi (SVR) a zahájením léčby studovaným lékem.
12. Současná chronická denní léčba (pokračující > 3 měsíce) systémovými kortikosteroidy (dávka ekvivalentní nebo vyšší než 10 mg/den methylprednisolonu), s výjimkou inhalačních steroidů. Krátkodobé užívání steroidů k ​​prevenci alergické reakce na intravenózní kontrast nebo anafylaxe u subjektů, které mají známé alergie na kontrast, je povoleno.
13. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studovaného léku (léků).
14. Subjekty užívající jakýkoli lék (léky) (rostlinné nebo předepsané), o kterých je známo, že mají nežádoucí lékovou reakci na kterýkoli ze studovaných léků.
15. Současné nebo předchozí užívání silného inhibitoru cytochromu P450 (CYP)3A4 (včetně ketokonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, klarithromycinu, indinaviru, nefazodonu, nelfinaviru, ritonaviru, saquinaviru, telithromycinu, vorikonazolu a grepfruitových přípravků se silnými CYP3,4) karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) během 14 dnů před 1. dnem studie.
16. Současné nebo předchozí užívání silného inhibitoru CYP2C8 (gemfibrozil) nebo středně silného induktoru CYP2C8 (rifampin) během 14 dnů před 1. dnem studie.
17. Účast ve výzkumné lékové studii nebo anamnéza jakékoli hodnocené léčby během 14 dnů před screeningem pro tuto studii, s výjimkou léčby snižující hladinu testosteronu u mužů s rakovinou prostaty.
18. Vyšetřovatel posoudil jako neschopnost nebo neochotu splnit požadavky protokolu.
19. Souběžná účast v jakékoli intervenční klinické studii.

20. Těhotné a kojící ženy.

    Pouze randomizovaná složka fáze 2 -

21. Předchozí léčba sorafenibem.