QUILT-3.072: Вакцина против гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) NANT

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет.
2. Способен понять и предоставить подписанное информированное согласие, соответствующее требованиям IRB или Независимого комитета по этике (IEC).
3. Гистологически подтвержденный прогрессирующий, нерезектабельный и нетрансплантируемый ГЦК.
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
5. Иметь по крайней мере 1 измеримое поражение ≥ 1,0 см.
6. Должен иметь только класс А по Чайлд-Пью.
7. Должен иметь недавний образец биопсии опухоли, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), после завершения самого последнего противоопухолевого лечения и быть готовым выпустить образец для проспективного и исследовательского молекулярного профиля опухоли. Если исторический образец недоступен, субъект должен быть готов пройти биопсию в течение периода скрининга, если исследователь сочтет это безопасным. Если соображения безопасности препятствуют сбору биопсии в период скрининга, можно использовать образец биопсии опухоли, собранный до завершения самого последнего противоопухолевого лечения.
8. Должен быть готов предоставить образцы крови до начала лечения в рамках этого исследования для предполагаемого молекулярного профилирования опухоли и поисковых анализов.
9. Должен быть готов предоставить образец биопсии опухоли через 8 недель после начала лечения для предварительных анализов, если исследователь сочтет это безопасным.
10. Возможность посещать необходимые учебные визиты и возвращаться для адекватного последующего наблюдения, как того требует этот протокол.
11. Соглашение о применении эффективных средств контрацепции для женщин детородного возраста и нестерильных мужчин. Субъекты женского пола детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение 1 года после завершения терапии, а нестерильные субъекты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива в течение 4 месяцев после лечения. Эффективная контрацепция включает хирургическую стерилизацию (например, вазэктомию, перевязку маточных труб), две формы барьерных методов (например, презерватив, диафрагму) с использованием спермицидов, внутриматочные спирали (ВМС) и воздержание.

12. Разрешена любая предшествующая локорегионарная терапия.

    Только фаза 1b

13. Перед включением в исследование должно наблюдаться прогрессирование или неприемлемая токсичность сорафениба.

    Только одноплечевой компонент фазы 2

14. Должно быть прогрессирование во время или после монотерапии сорафенибом в рандомизированной части исследования 2 фазы ИЛИ прогрессирование или неприемлемая токсичность сорафениба до включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Серьезное неконтролируемое сопутствующее заболевание, которое противопоказывает использование исследуемого препарата, используемого в этом исследовании, или подвергает субъекта высокому риску осложнений, связанных с лечением.
2. Системное аутоиммунное заболевание (например, красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Аддисона или аутоиммунное заболевание, связанное с лимфомой).
3. История трансплантации органов, требующих иммуносупрессии.
4. История или активное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит).

5. Неадекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные результаты:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов < 1000 клеток/мм^3
   2. Медикаментозно не поддающаяся коррекции анемия 3 степени (гемоглобин <8 г/дл).
   3. Количество тромбоцитов < 75 000 клеток/мм^3.
   4. Общий билирубин выше верхней границы нормы (ВГН; если у субъекта не подтвержден синдром Жильбера).

   5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ [SGOT]) или аланинаминотрансфераза (АЛТ [SGPT])

      ≥ 2,5 × ВГН (≥ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень).

   6. Уровень щелочной фосфатазы > 2,5 × ВГН (> 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень или > 10 × ВГН у пациентов с метастазами в кости).
   7. Креатинин сыворотки > 2,0 мг/дл или 177 мкмоль/л.
   8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≥ 2,0
   9. Анионный разрыв сыворотки > 16 мЭкв/л или артериальная кровь с pH < 7,3.
6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое > 110 мм рт. ст.) или клинически значимое (т. е. активное) сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема первого исследуемого препарата; нестабильная стенокардия; застойная сердечная недостаточность 2 степени или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; или серьезной сердечной аритмии, требующей лечения.
7. Эпизод желудочно-кишечного кровотечения, связанного с портальной гипертензией, в течение предшествующих 6 месяцев.
8. Серьезная дисфункция миокарда, определяемая с помощью эхокардиограммы (ЭХО) как абсолютная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10% ниже нижней границы нормы (НГН).
9. Одышка в покое из-за осложнений прогрессирующего злокачественного новообразования или другого заболевания, требующего постоянной кислородной терапии.
10. Положительные результаты скринингового теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

11. Участники с двойной активной инфекцией вируса гепатита B (HBV) (положительный поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] [+] и/или обнаруживаемая HBVDNA) и инфекцией вируса гепатита C (HCV) (антитело к HCV [Ab] [+] и обнаруживаемая Рибонуклеиновая кислота ВГС [РНК]) при включении в исследование. Субъекты с хронической инфекцией ВГС, получающие терапию против гепатита В (успешно или неэффективно) или не получающие лечения, допускаются к исследованию. Субъекты с контролируемым (леченным) гепатитом В будут допущены к участию, если они соответствуют следующим критериям:

    1. Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее 12 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 100 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата; субъекты, получающие активную терапию ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл, должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения.
    2. Субъекты с положительным результатом на ядерные антитела против гепатита В (HBc[+]), отрицательные на HBsAg, отрицательные на поверхностные антитела против гепатита В (HBs[-]) и имеющие вирусную нагрузку ВГВ менее 100 МЕ/мл, не требуют противовирусной профилактики ВГВ.
    3. Субъекты с успешным лечением ВГС допускаются, если между достижением устойчивого вирусного ответа (УВО) и началом приема исследуемого препарата проходит не менее 4 недель.
12. Текущее длительное ежедневное лечение (непрерывное в течение > 3 месяцев) системными кортикостероидами (доза, эквивалентная или превышающая 10 мг/день метилпреднизолона), за исключением ингаляционных стероидов. Разрешено краткосрочное использование стероидов для предотвращения аллергической реакции на внутривенное введение контраста или анафилаксии у субъектов с известной аллергией на контраст.
13. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.
14. Субъекты, принимающие какие-либо лекарства (травяные или прописанные), о которых известно, что у них есть неблагоприятная лекарственная реакция на любое из исследуемых лекарств.
15. Одновременный или предшествующий прием сильных ингибиторов цитохрома P450 (CYP)3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол и продукты из грейпфрута) или сильных индукторов CYP3A4 (включая фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой) в течение 14 дней до 1-го дня исследования.
16. Одновременное или предварительное применение сильного ингибитора CYP2C8 (гемфиброзила) или умеренного индуктора CYP2C8 (рифампина) в течение 14 дней до 1-го дня исследования.
17. Участие в экспериментальном исследовании лекарств или получение в анамнезе любого исследуемого лечения в течение 14 дней до скрининга для этого исследования, за исключением терапии, снижающей уровень тестостерона, у мужчин с раком предстательной железы.
18. По оценке исследователя, не может или не желает соблюдать требования протокола.
19. Одновременное участие в любом интервенционном клиническом исследовании.

20. Беременные и кормящие женщины.

    Только рандомизированный компонент фазы 2 -

21. Предшествующее лечение сорафенибом.