QUILT-3.072: Vaccino NANT contro il carcinoma epatocellulare (HCC).

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. In grado di comprendere e fornire un consenso informato firmato che soddisfi le pertinenti linee guida dell'IRB o del Comitato etico indipendente (IEC).
3. HCC avanzato, non resecabile e non trapiantabile confermato istologicamente.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
5. Avere almeno 1 lesione misurabile di ≥ 1,0 cm.
6. Deve avere solo la classe Child-Pugh A.
7. Deve disporre di un recente campione di biopsia del tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dopo la conclusione del trattamento antitumorale più recente ed essere disposto a rilasciare il campione per la profilazione molecolare del tumore prospettica ed esplorativa. Se un campione storico non è disponibile, il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a una biopsia durante il periodo di screening, se considerato sicuro dallo sperimentatore. Se i problemi di sicurezza precludono la raccolta di una biopsia durante il periodo di screening, può essere utilizzato un campione di biopsia tumorale raccolto prima della conclusione del trattamento antitumorale più recente.
8. Deve essere disposto a fornire campioni di sangue prima dell'inizio del trattamento in questo studio per la futura profilazione molecolare del tumore e analisi esplorative.
9. Deve essere disposto a fornire un campione di biopsia del tumore 8 settimane dopo l'inizio del trattamento per analisi esplorative, se considerato sicuro dallo sperimentatore.
10. Capacità di partecipare alle visite di studio richieste e tornare per un adeguato follow-up, come richiesto da questo protocollo.
11. Accordo per praticare una contraccezione efficace per le donne in età fertile e per i maschi non sterili. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace fino a 1 anno dopo il completamento della terapia e i soggetti di sesso maschile non sterili devono accettare di utilizzare un preservativo fino a 4 mesi dopo il trattamento. Una contraccezione efficace comprende la sterilizzazione chirurgica (p. es., vasectomia, legatura delle tube), due forme di metodi di barriera (p. es., preservativo, diaframma) usati con spermicida, dispositivi intrauterini (IUD) e l'astinenza.

12. Consentita eventuale terapia locoregionale preventiva.

    Solo fase 1b

13. Deve essere progredito o aver sperimentato una tossicità inaccettabile su sorafenib prima dell'arruolamento nello studio.

    Solo componente a braccio singolo di fase 2

14. Deve essere progredito durante o dopo la monoterapia con sorafenib nella parte randomizzata di fase 2 dello studio OPPURE è progredito o ha manifestato una tossicità inaccettabile con sorafenib prima dell'arruolamento nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Grave malattia concomitante incontrollata che controindica l'uso del farmaco sperimentale utilizzato in questo studio o che metterebbe il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
2. Malattia autoimmune sistemica (p. es., lupus eritematoso, artrite reumatoide, morbo di Addison o malattia autoimmune associata a linfoma).
3. Storia di trapianto di organi che richiede immunosoppressione.
4. Storia di o malattia infiammatoria intestinale attiva (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa).

5. Funzione organica inadeguata, evidenziata dai seguenti risultati di laboratorio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili < 1.000 cellule/mm^3
   2. Anemia di grado 3 non correggibile dal punto di vista medico (emoglobina < 8 g/dL).
   3. Conta piastrinica < 75.000 cellule/mm^3.
   4. Bilirubina totale superiore al limite superiore della norma (ULN; a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert).

   5. Aspartato aminotransferasi (AST [SGOT]) o alanina aminotransferasi (ALT [SGPT])

      ≥ 2,5 × ULN (≥ 5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche).

   6. Livelli di fosfatasi alcalina > 2,5 × ULN (> 5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche o > 10 × ULN in soggetti con metastasi ossee).
   7. Creatinina sierica > 2,0 mg/dL o 177 μmol/L.
   8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥ 2,0
   9. Gap anionico sierico > 16 mEq/L o sangue arterioso con pH < 7,3.
6. Ipertensione non controllata (sistolica > 160 mm Hg e/o diastolica > 110 mm Hg) o malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva), accidente cerebrovascolare/ictus o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti al primo trattamento in studio; angina instabile; insufficienza cardiaca congestizia di grado 2 o superiore della New York Heart Association; o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
7. Episodio di sanguinamento gastrointestinale correlato all'ipertensione portale nei 6 mesi precedenti.
8. Grave disfunzione miocardica definita dall'ecocardiogramma (ECHO) come frazione di eiezione ventricolare sinistra assoluta (LVEF) del 10% al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) dell'istituto.
9. Dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati o altre malattie che richiedono ossigenoterapia continua.
10. Risultati positivi del test di screening per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

11. Partecipanti con doppia infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo [+] e/o HBVDNA rilevabile) e infezione da virus dell'epatite C (HCV) (anticorpo anti-HCV [Ab] [+] e rilevabile Acido ribonucleico dell'HCV [RNA]) all'ingresso nello studio. I soggetti con infezione cronica da HCV che sono trattati con terapia anti-epatite B (con successo o fallimento del trattamento) o non trattati sono ammessi allo studio. I soggetti con epatite B controllati (trattati) saranno ammessi se soddisfano i seguenti criteri:

    1. La terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 12 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 100 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; i soggetti in terapia attiva contro l'HBV con carica virale inferiore a 100 UI/mL devono seguire la stessa terapia per tutto il trattamento in studio.
    2. I soggetti positivi per anticorpi anti-epatite B core (HBc[+]), negativi per HBsAg, negativi per anticorpi anti-epatite B di superficie (HBs[-]) e con una carica virale di HBV inferiore a 100 UI/mL non richiedono una profilassi antivirale per l'HBV.
    3. I soggetti con trattamento HCV riuscito sono ammessi purché trascorrano almeno 4 settimane tra il raggiungimento della risposta virale sostenuta (SVR) e l'inizio del farmaco in studio.
12. Attuale trattamento quotidiano cronico (continuo per > 3 mesi) con corticosteroidi sistemici (dose equivalente o superiore a 10 mg/die di metilprednisolone), esclusi gli steroidi per via inalatoria. È consentito l'uso di steroidi a breve termine per prevenire la reazione allergica al mezzo di contrasto o l'anafilassi in soggetti che hanno allergie note al mezzo di contrasto.
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del/i farmaco/i in studio.
14. - Soggetti che assumono qualsiasi farmaco (a base di erbe o prescritto) noto per avere una reazione avversa al farmaco con uno qualsiasi dei farmaci in studio.
15. Uso concomitante o precedente di un forte inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 (inclusi ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo e prodotti a base di pompelmo) o di forti induttori del CYP3A4 (inclusi fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni) entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio.
16. Uso concomitante o precedente di un forte inibitore del CYP2C8 (gemfibrozil) o di un induttore moderato del CYP2C8 (rifampicina) entro 14 giorni prima del giorno 1 dello studio.
17. - Partecipazione a uno studio sperimentale sui farmaci o storia di ricezione di qualsiasi trattamento sperimentale entro 14 giorni prima dello screening per questo studio, ad eccezione della terapia per abbassare il testosterone negli uomini con cancro alla prostata.
18. Valutato dall'Investigatore come incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo.
19. Partecipazione concomitante a qualsiasi sperimentazione clinica interventistica.

20. Donne incinte e che allattano.

    Solo componente randomizzato di fase 2 -

21. Precedente trattamento con sorafenib.