QUILT-3.072: NANT-Impfstoff gegen hepatozelluläres Karzinom (HCC).

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung verstehen und vorlegen, die den relevanten Richtlinien des IRB oder der unabhängigen Ethikkommission (IEC) entspricht.
3. Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes, nicht resezierbares und nicht transplantierbares HCC.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1.
5. Sie haben mindestens eine messbare Läsion von ≥ 1,0 cm.
6. Darf nur über Child-Pugh-Klasse A verfügen.
7. Muss nach Abschluss der letzten Krebsbehandlung über eine aktuelle formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorbiopsieprobe verfügen und bereit sein, die Probe für eine prospektive und explorative molekulare Tumorprofilierung freizugeben. Wenn keine historische Probe verfügbar ist, muss der Proband bereit sein, sich während des Screening-Zeitraums einer Biopsie zu unterziehen, sofern der Prüfer dies für sicher hält. Wenn Sicherheitsbedenken die Entnahme einer Biopsie während des Screening-Zeitraums ausschließen, kann eine Tumorbiopsieprobe verwendet werden, die vor Abschluss der letzten Krebsbehandlung entnommen wurde.
8. Muss bereit sein, vor Beginn der Behandlung in dieser Studie Blutproben für eine prospektive molekulare Profilierung des Tumors und explorative Analysen bereitzustellen.
9. Muss bereit sein, 8 Wochen nach Beginn der Behandlung eine Tumorbiopsieprobe für explorative Analysen bereitzustellen, wenn dies vom Prüfarzt als sicher erachtet wird.
10. Fähigkeit, an erforderlichen Studienbesuchen teilzunehmen und zur angemessenen Nachsorge zurückzukehren, wie in diesem Protokoll gefordert.
11. Vereinbarung zur Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für Frauen im gebärfähigen Alter und nicht sterile Männer. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, bis zu einem Jahr nach Abschluss der Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, und nicht sterile männliche Probanden müssen zustimmen, bis zu 4 Monate nach der Behandlung ein Kondom zu verwenden. Zu einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören chirurgische Sterilisation (z. B. Vasektomie, Tubenligatur), zwei Formen von Barrieremethoden (z. B. Kondom, Diaphragma), die zusammen mit Spermiziden angewendet werden, Intrauterinpessare (IUPs) und Abstinenz.

12. Jede vorherige lokoregionäre Therapie ist zulässig.

    Nur Phase 1b

13. Vor der Aufnahme in die Studie müssen unter Sorafenib Fortschritte gemacht worden sein oder eine inakzeptable Toxizität aufgetreten sein.

    Nur einarmige Komponente der Phase 2

14. Muss während oder nach der Sorafenib-Monotherapie im randomisierten Phase-2-Teil der Studie eine Progression erlitten haben ODER vor der Aufnahme in die Studie eine Progression oder eine inakzeptable Toxizität unter Sorafenib erfahren haben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwerwiegende unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Verwendung des in dieser Studie verwendeten Prüfpräparats kontraindizieren würde oder die den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen würde.
2. Systemische Autoimmunerkrankung (z. B. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Morbus Addison oder Autoimmunerkrankung im Zusammenhang mit Lymphomen).
3. Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine Immunsuppression erforderte.
4. Vorgeschichte oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).

5. Mangelhafte Organfunktion, belegt durch folgende Laborergebnisse:

   1. Absolute Neutrophilenzahl < 1.000 Zellen/mm^3
   2. Medizinisch nicht korrigierbare Anämie Grad 3 (Hämoglobin < 8 g/dl).
   3. Thrombozytenzahl < 75.000 Zellen/mm^3.
   4. Gesamtbilirubin größer als die Obergrenze des Normalwerts (ULN; es sei denn, der Proband hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert).

   5. Aspartataminotransferase (AST [SGOT]) oder Alaninaminotransferase (ALT [SGPT])

      ≥ 2,5 × ULN (≥ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).

   6. Werte der alkalischen Phosphatase > 2,5 × ULN (> 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen oder > 10 × ULN bei Patienten mit Knochenmetastasen).
   7. Serumkreatinin > 2,0 mg/dL oder 177 μmol/L.
   8. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≥ 2,0
   9. Serumanionenlücke > 16 mEq/L oder arterielles Blut mit pH < 7,3.
6. Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 160 mm Hg und/oder diastolisch > 110 mm Hg) oder klinisch signifikante (d. h. aktive) Herz-Kreislauf-Erkrankung, zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikation; instabile Angina pectoris; Herzinsuffizienz vom Grad 2 oder höher der New York Heart Association; oder schwere Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern.
7. Episode einer gastrointestinalen Blutung im Zusammenhang mit portaler Hypertonie innerhalb der letzten 6 Monate.
8. Schwerwiegende Myokardfunktionsstörung, definiert durch Echokardiogramm (ECHO) als absolute linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) 10 % unter der unteren Normgrenze (LLN) der Einrichtung.
9. Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen bösartigen Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert.
10. Positive Ergebnisse des Screening-Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).

11. Teilnehmer mit einer doppelt aktiven Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv (+) und/oder nachweisbare HBVDNA) und einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (Anti-HCV-Antikörper [Ab] (+) und nachweisbar). HCV-Ribonukleinsäure [RNA]) bei Studieneintritt. Probanden mit chronischer HCV-Infektion, die mit einer Anti-Hepatitis-B-Therapie (erfolgreich oder erfolglos) behandelt werden oder unbehandelt sind, werden zur Studie zugelassen. Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Patienten werden zugelassen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

    1. Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 12 Wochen lang erfolgen und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments unter 100 IE/ml liegen. Probanden unter aktiver HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung die gleiche Therapie beibehalten.
    2. Personen, die positiv auf Anti-Hepatitis-B-Kern-Ab (HBc[+]), negativ auf HBsAg, negativ auf Anti-Hepatitis-B-Oberflächen-Ab (HBs[-]) sind und eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml haben, tun dies nicht benötigen eine antivirale HBV-Prophylaxe.
    3. Probanden mit erfolgreicher HCV-Behandlung sind zugelassen, solange zwischen dem Erreichen einer anhaltenden Virusreaktion (SVR) und dem Beginn der Studienmedikation mindestens 4 Wochen liegen.
12. Aktuelle chronische tägliche Behandlung (kontinuierlich über > 3 Monate) mit systemischen Kortikosteroiden (Dosis gleich oder mehr als 10 mg Methylprednisolon/Tag), ausgenommen inhalative Steroide. Die kurzfristige Verwendung von Steroiden zur Vorbeugung einer intravenösen Kontrastmittelallergie oder Anaphylaxie bei Personen mit bekannten Kontrastmittelallergien ist zulässig.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikation(en).
14. Probanden, die Medikamente (pflanzlich oder verschreibungspflichtig) einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie eine unerwünschte Arzneimittelwirkung mit einem der Studienmedikamente haben.
15. Gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Inhibitors (einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol und Grapefruitprodukte) oder starker CYP3A4-Induktoren (einschließlich Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
16. Gleichzeitige oder vorherige Anwendung eines starken CYP2C8-Inhibitors (Gemfibrozil) oder eines moderaten CYP2C8-Induktors (Rifampin) innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1.
17. Teilnahme an einer Prüfpräparatstudie oder Vorgeschichte einer Prüfbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening für diese Studie, mit Ausnahme einer Testosteron-senkenden Therapie bei Männern mit Prostatakrebs.
18. Der Prüfer geht davon aus, dass er nicht in der Lage oder willens ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
19. Gleichzeitige Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie.

20. Schwangere und stillende Frauen.

    Nur randomisierte Phase-2-Komponente –

21. Vorherige Behandlung mit Sorafenib.