QUILT-3.072: Szczepionka NANT na raka wątrobowokomórkowego (HCC).

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Potrafi zrozumieć i przedstawić podpisaną świadomą zgodę, która spełnia odpowiednie wytyczne IRB lub Niezależnej Komisji Etycznej (IEC).
3. Potwierdzony histologicznie zaawansowany, nieoperacyjny i nieprzeszczepialny HCC.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
5. Mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę ≥ 1,0 cm.
6. Musi mieć tylko klasę Child-Pugh A.
7. Musi mieć aktualny wycinek biopsji guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) po zakończeniu ostatniego leczenia przeciwnowotworowego i być skłonny zwolnić próbkę do prospektywnego i rozpoznawczego profilowania molekularnego guza. Jeśli okaz historyczny nie jest dostępny, osoba badana musi wyrazić chęć poddania się biopsji w okresie przesiewowym, jeśli badacz uzna to za bezpieczne. Jeśli względy bezpieczeństwa wykluczają pobranie biopsji w okresie przesiewowym, można wykorzystać biopsję guza pobraną przed zakończeniem ostatniego leczenia przeciwnowotworowego.
8. Musi być gotów dostarczyć próbki krwi przed rozpoczęciem leczenia w ramach tego badania w celu prospektywnego profilowania molekularnego guza i analiz eksploracyjnych.
9. Musi być gotów dostarczyć próbkę biopsji guza 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia do analiz rozpoznawczych, jeśli badacz uzna to za bezpieczne.
10. Możliwość uczestniczenia w wymaganych wizytach studyjnych i powrotu w celu odpowiedniej obserwacji, zgodnie z wymaganiami niniejszego protokołu.
11. Zgoda na stosowanie skutecznej antykoncepcji dla kobiet w wieku rozrodczym i niesterylnych mężczyzn. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez okres do 1 roku po zakończeniu leczenia, a niesterylni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatywy przez okres do 4 miesięcy po zakończeniu leczenia. Skuteczna antykoncepcja obejmuje chirurgiczną sterylizację (np. wazektomię, podwiązanie jajowodów), dwie formy metod mechanicznych (np. prezerwatywa, diafragma) stosowane ze środkiem plemnikobójczym, wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) i abstynencję.

12. Dozwolona jest jakakolwiek wcześniejsza terapia lokoregionalna.

    Tylko faza 1b

13. Musi mieć progresję lub doświadczyć niedopuszczalnej toksyczności sorafenibu przed włączeniem do badania.

    Tylko element jednoramienny fazy 2

14. Musi mieć progresję w trakcie lub po monoterapii sorafenibem w randomizowanej fazie 2 badania LUB progresja lub niedopuszczalna toksyczność sorafenibu przed włączeniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Poważna niekontrolowana współistniejąca choroba, która stanowiłaby przeciwwskazanie do stosowania badanego leku stosowanego w tym badaniu lub która narażałaby pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
2. Układowa choroba autoimmunologiczna (np. toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Addisona lub choroba autoimmunologiczna związana z chłoniakiem).
3. Historia przeszczepu narządu wymagającego immunosupresji.
4. Historia lub czynna choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego).

5. Niewłaściwa czynność narządów, potwierdzona następującymi wynikami badań laboratoryjnych:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów < 1000 komórek/mm^3
   2. Niemożliwa do skorygowania medycznie niedokrwistość stopnia 3 (hemoglobina < 8 g/dl).
   3. Liczba płytek krwi < 75 000 komórek/mm^3.
   4. Bilirubina całkowita większa niż górna granica normy (GGN; chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta).

   5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST [SGOT]) lub aminotransferaza alaninowa (ALT [SGPT])

      ≥ 2,5 × GGN (≥ 5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby).

   6. Stężenie fosfatazy alkalicznej > 2,5 × GGN (> 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby lub >10 × GGN u pacjentów z przerzutami do kości).
   7. Stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl lub 177 μmol/l.
   8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≥ 2,0
   9. Luka anionowa w surowicy > 16 mEq/l lub krew tętnicza o pH < 7,3.
6. niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe > 160 mm Hg i/lub rozkurczowe > 110 mm Hg) lub klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba układu krążenia, incydent naczyniowo-mózgowy/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem; niestabilna dusznica bolesna; zastoinowa niewydolność serca stopnia 2 lub wyższego według New York Heart Association; lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
7. Epizod krwawienia z przewodu pokarmowego związanego z nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
8. Poważna dysfunkcja mięśnia sercowego zdefiniowana na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) jako bezwzględna frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) o 10% poniżej dolnej granicy normy danej instytucji (LLN).
9. Duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub innej choroby wymagającej ciągłej tlenoterapii.
10. Pozytywne wyniki testu przesiewowego w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

11. Uczestnicy z podwójnym aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni [+] i/lub wykrywalny HBVDNA) oraz wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (przeciwciała anty-HCV [Ab] [+] i wykrywalnymi kwas rybonukleinowy HCV [RNA]) na początku badania. Do badania dopuszcza się osoby z przewlekłym zakażeniem HCV, które są leczone terapią przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (z powodzeniem lub niepowodzeniem) lub nieleczone. Kontrolowane (leczone) osoby z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zostaną dopuszczone, jeśli spełniają następujące kryteria:

    1. Terapia przeciwwirusowa HBV musi być prowadzona przez co najmniej 12 tygodni, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 100 IU/ml przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; pacjenci poddawani aktywnej terapii HBV z wiremią poniżej 100 IU/ml powinni kontynuować tę samą terapię przez cały okres leczenia badanego leku.
    2. Pacjenci z dodatnim wynikiem Abs rdzeniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBc[+]), ujemnym na obecność HBsAg, ujemnym na obecność Ab powierzchniowych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBs[-]) i miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV.
    3. Osoby ze skutecznym leczeniem HCV są dopuszczone, o ile między osiągnięciem trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) a rozpoczęciem przyjmowania badanego leku upłynęły co najmniej 4 tygodnie.
12. Obecne przewlekłe codzienne leczenie (ciągłe przez > 3 miesiące) ogólnoustrojowymi kortykosteroidami (dawka równoważna lub większa niż 10 mg/dobę metyloprednizolonu), z wyłączeniem steroidów wziewnych. Dozwolone jest krótkotrwałe stosowanie sterydów w celu zapobiegania reakcji alergicznej na środek kontrastowy dożylnie lub anafilaksji u pacjentów, u których stwierdzono alergię na środek kontrastowy.
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku.
14. Pacjenci przyjmujący jakiekolwiek leki (ziołowe lub przepisane na receptę), o których wiadomo, że powodują niepożądane reakcje na którykolwiek z badanych leków.
15. Jednoczesne lub wcześniejsze stosowanie silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP)3A4 (w tym ketokonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, worykonazolu i produktów grejpfrutowych) lub silnych induktorów CYP3A4 (w tym fenytoiny, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca) w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem badania.
16. Jednoczesne lub wcześniejsze stosowanie silnego inhibitora CYP2C8 (gemfibrozylu) lub umiarkowanego induktora CYP2C8 (ryfampicyna) w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem badania.
17. Uczestnictwo w badaniu leku eksperymentalnego lub otrzymywanie jakiegokolwiek eksperymentalnego leczenia w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym do tego badania, z wyjątkiem terapii obniżającej poziom testosteronu u mężczyzn z rakiem prostaty.
18. Oceniony przez Badacza jako niezdolny lub niechętny do przestrzegania wymagań protokołu.
19. Jednoczesny udział w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym.

20. Kobiety w ciąży i karmiące.

    Tylko składnik losowy fazy 2 -

21. Wcześniejsze leczenie sorafenibem.