QUILT-3.072 : Vaccin NANT contre le carcinome hépatocellulaire (CHC)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé signé qui respecte les directives pertinentes de l'IRB ou du comité d'éthique indépendant (CEI).
3. CHC avancé, non résécable et non transplantable, confirmé histologiquement.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
5. Avoir au moins 1 lésion mesurable de ≥ 1,0 cm.
6. Doit avoir la classe Child-Pugh A seulement.
7. Doit avoir un échantillon récent de biopsie tumorale fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) après la conclusion du traitement anticancéreux le plus récent et être prêt à libérer l'échantillon pour un profilage moléculaire tumoral prospectif et exploratoire. Si un échantillon historique n'est pas disponible, le sujet doit être disposé à subir une biopsie pendant la période de dépistage, s'il est considéré comme sûr par l'investigateur. Si des problèmes de sécurité empêchent le prélèvement d'une biopsie pendant la période de dépistage, un échantillon de biopsie tumorale prélevé avant la fin du traitement anticancéreux le plus récent peut être utilisé.
8. Doit être disposé à fournir des échantillons de sang avant le début du traitement de cette étude pour le profilage moléculaire tumoral prospectif et les analyses exploratoires.
9. Doit être disposé à fournir un échantillon de biopsie tumorale 8 semaines après le début du traitement pour des analyses exploratoires, s'il est considéré comme sûr par l'investigateur.
10. Capacité à assister aux visites d'étude requises et à revenir pour un suivi adéquat, comme l'exige le présent protocole.
11. Accord pour pratiquer une contraception efficace pour les sujets féminins en âge de procréer et les hommes non stériles. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace jusqu'à 1 an après la fin du traitement, et les sujets masculins non stériles doivent accepter d'utiliser un préservatif jusqu'à 4 mois après le traitement. Une contraception efficace comprend la stérilisation chirurgicale (p. ex., vasectomie, ligature des trompes), deux formes de méthodes de barrière (p. ex., préservatif, diaphragme) utilisées avec un spermicide, des dispositifs intra-utérins (DIU) et l'abstinence.

12. Toute thérapie locorégionale préalable autorisée.

    Phase 1b uniquement

13. Doit avoir progressé ou connu une toxicité inacceptable sur le sorafenib avant l'inscription à l'étude.

    Composant monobras Phase 2 uniquement

14. Doit avoir progressé pendant ou après la monothérapie au sorafénib dans la partie randomisée de phase 2 de l'étude OU avoir progressé ou subi une toxicité inacceptable avec le sorafénib avant l'inscription à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Maladie concomitante grave non contrôlée qui contre-indiquerait l'utilisation du médicament expérimental utilisé dans cette étude ou qui exposerait le sujet à un risque élevé de complications liées au traitement.
2. Maladie auto-immune systémique (p. ex., lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoïde, maladie d'Addison ou maladie auto-immune associée à un lymphome).
3. Antécédents de greffe d'organe nécessitant une immunosuppression.
4. Antécédents ou maladie intestinale inflammatoire active (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

5. Fonction organique inadéquate, mise en évidence par les résultats de laboratoire suivants :

   1. Nombre absolu de neutrophiles < 1 000 cellules/mm^3
   2. Anémie de grade 3 médicalement non corrigible (hémoglobine < 8 g/dL).
   3. Numération plaquettaire < 75 000 cellules/mm^3.
   4. Bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN ; sauf si le sujet a documenté le syndrome de Gilbert).

   5. Aspartate aminotransférase (AST [SGOT]) ou alanine aminotransférase (ALT [SGPT])

      ≥ 2,5 × LSN (≥ 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques).

   6. Taux de phosphatase alcaline > 2,5 × LSN (> 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques, ou > 10 × LSN chez les sujets présentant des métastases osseuses).
   7. Créatinine sérique > 2,0 mg/dL ou 177 μmol/L.
   8. Rapport international normalisé (INR) ≥ 2,0
   9. Trou anionique sérique > 16 mEq/L ou sang artériel avec pH < 7,3.
6. Hypertension non contrôlée (systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 110 mm Hg) ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active), accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le premier médicament à l'étude ; une angine instable; insuffisance cardiaque congestive de grade 2 ou supérieur de la New York Heart Association ; ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
7. Épisode de saignement gastro-intestinal lié à l'hypertension portale au cours des 6 mois précédents.
8. Dysfonctionnement myocardique grave défini par échocardiogramme (ECHO) comme une fraction d'éjection ventriculaire gauche absolue (FEVG) inférieure de 10 % à la limite inférieure de la normale (LLN) de l'établissement.
9. Dyspnée au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou d'une autre maladie nécessitant une oxygénothérapie continue.
10. Résultats positifs du test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

11. Participants ayant une double infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif [+] et/ou ADNVHB détectable) et par le virus de l'hépatite C (VHC) (anticorps anti-VHC [Ac] [+] et détectable Acide ribonucléique [ARN] du VHC) à l'entrée dans l'étude. Les sujets atteints d'une infection chronique par le VHC qui sont traités par un traitement anti-hépatite B (avec succès ou échec du traitement) ou non traités sont autorisés à participer à l'étude. Les sujets contrôlés (traités) atteints d'hépatite B seront autorisés s'ils répondent aux critères suivants :

    1. Le traitement antiviral contre le VHB doit être administré pendant au moins 12 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude ; les sujets sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement de l'étude.
    2. Les sujets qui sont positifs pour les Ac anti-hépatite B (HBc[+]), négatifs pour l'AgHBs, négatifs pour les Ac de surface anti-hépatite B (HBs[-]) et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL ne nécessitent une prophylaxie antivirale contre le VHB.
    3. Les sujets avec un traitement VHC réussi sont autorisés tant qu'il y a au moins 4 semaines entre l'obtention d'une réponse virale soutenue (RVS) et le début du médicament à l'étude.
12. Traitement quotidien chronique en cours (continu pendant > 3 mois) par des corticostéroïdes systémiques (dose équivalente ou supérieure à 10 mg/jour de méthylprednisolone), à ​​l'exclusion des stéroïdes inhalés. L'utilisation à court terme de stéroïdes pour prévenir les réactions allergiques au produit de contraste IV ou l'anaphylaxie chez les sujets qui ont des allergies connues au produit de contraste est autorisée.
13. Hypersensibilité connue à l'un des composants du ou des médicaments à l'étude.
14. Sujets prenant des médicaments (à base de plantes ou prescrits) connus pour avoir une réaction indésirable aux médicaments avec l'un des médicaments à l'étude.
15. Utilisation concomitante ou antérieure d'un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP)3A4 (y compris le kétoconazole, l'itraconazole, le posaconazole, la clarithromycine, l'indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le voriconazole et les produits à base de pamplemousse) ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris la phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et millepertuis) dans les 14 jours précédant le premier jour de l'étude.
16. Utilisation simultanée ou antérieure d'un inhibiteur puissant du CYP2C8 (gemfibrozil) ou d'un inducteur modéré du CYP2C8 (rifampicine) dans les 14 jours précédant le jour 1 de l'étude.
17. Participation à une étude expérimentale sur un médicament ou antécédents de traitement expérimental dans les 14 jours précédant le dépistage pour cette étude, à l'exception d'un traitement hypoglycémiant chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate.
18. Évalué par l'enquêteur comme étant incapable ou refusant de se conformer aux exigences du protocole.
19. Participation simultanée à tout essai clinique interventionnel.

20. Femmes enceintes et allaitantes.

    Composante randomisée de phase 2 uniquement -

21. Traitement antérieur par le sorafénib.