Lum-Iva-biota: Zkoumání profilu respirační mykobioty a mikrobioty u francouzských pacientů s CF užívajících Lumacaftor-Ivacaftor (Lum-Iva-Biota)
n2015, společnost VERTEX - již vyrábí potenciační molekulu KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770), která je doporučena pro léčbu pacientů s CF ve věku ≥ 6 let, s mutací CFTR měnící regulaci kanálu (mutace třídy III) jako G551D, G1244E, G1349D G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) – byl povolen Federálním úřadem pro léčiva (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMEA) k výrobě a používání kombinace ivakaftoru (jako původně lumakaftor/ivakaftor a nověji tezacaftor/ivacaft tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 a tezacaftor/ivacaftor/VX-152) v klinických studiích u pacientů s cystickou fibrózou, podle věku a kritérií způsobilosti pro mutaci.
Francouzští pacienti homozygotní pro mutaci p.Phe508del a starší 12 let mohou být od roku 2016 léčeni sdružením LUMACAFTOR-IVACAFTOR a tato francouzská autorizace se rozšiřuje na děti ve věku 6-11 let (zatímco Evropská komise již udělila od ledna 2018 prodloužení registrace lumakaftoru/ivakaftoru na děti s cystickou fibrózou ve věku 6–11 let). Pacienti léčení lumakaftorem/ivakaftorem (nebo jinými novými kombinacemi ivakaftoru) jsou pečlivě sledováni podle kritérií stanovených pracovní skupinou „Nové terapeutické přístupy“ Francouzské společnosti Cystická fibróza.
Tato studie je observační studie fáze IV po dobu 1 roku. V této souvislosti se tým zaměřuje na zahájení komplexního sledování vývoje mykobioty a mikrobioty plic a střeva při léčbě LUMACAFTOR-IVACAFTOR (nebo jiné kombinace ivakaftoru). Tento projekt je přímo spojen se sledováním pacientů s cystickou fibrózou, kteří zahajují léčbu přípravkem LUMACAFTOR-IVACAFTOR (nebo jinými kombinacemi ivakaftoru) ve Francii. Analýza pro- a eukaryotické mikrobioty je založena na sekundárním použití vzorků sputa a stolice spojené s několika klinickými údaji pacientů s CF v kombinaci s ivakaftorem a sledováním během 1. roku léčby. Projekt Lum-Iva-Biota je podle francouzského zákona neintervenční studií. Cílem je prokázat, že změny v hydrataci sekretů na plicní a střevní úrovni související s léčbou LUMACAFTOR-IVACAFTOR (nebo jinou novou generací kombinací ivakaftoru) podporují změnu v profilech plicní a střevní mykobioty a mikrobioty, které mohou dosáhnout charakteristik „zdravý typ“ (z hlediska složení, bohatosti a rozmanitosti).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Cystická fibróza (CF) souvisí se strukturálními a/nebo funkčními defekty chloridového kanálu CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator). Tyto anomálie jsou spojeny s různými třídami genetických mutací (třída I až VI). Nejběžnější mutace je p.Phe508del třídy II (40 % homozygotních a 70 % heterozygotních pacientů), je zodpovědná za deleci fenylalaninu na pozici 508 s nesprávným intracelulárním zpracováním CFTR s menším než normálním množstvím proteinu CFTR v apikální buňce membrána.
Během posledních 20 let se výsledky pacientů s CF zlepšily především pomocí symptomatické léčby. V poslední době byly vyvinuty nové terapeutické strategie zaměřené přímo na defekty CFTR. Nejprve byly studovány potenciátory, které korigují funkční defekty CFTR (třída mutace 3 a 4). Poté byly také vyvinuty korektory, které se zaměřují na produkci CFTR. Tyto molekuly prokázaly podstatný účinek.
V roce 2015 americká společnost VERTEX - vyrábějící již potenciační molekulu KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770), která je doporučována pro léčbu pacientů s CF ve věku ≥ 6 let, s mutací měnící regulaci kanálu (mutace III. třídy) jako G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) – bylo povoleno Federálním úřadem pro léčiva (FDA) a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) vyrábět a používat LUMACAFTOR-IVACAFTOR v klinických studiích k léčbě pacientů s CF, kteří mají více než 12 let a dvě mutace p.Phe508del. ORKAMBI představuje kombinaci dvou molekul (LUMACAFTOR + IVACAFTOR), respektive korektorů a potenciátoru CFTR.
Toto povolení EMA navazuje na výsledky dvou mezinárodních studií (TRAFFIC a TRANSPORT) založených na více než 1 000 pacientech s CF, které ukazují, že pacienti užívající LUMACAFTOR-IVACAFTOR ve srovnání se skupinou užívající placebo mají:
- Mírné zlepšení funkce plic (FEV1) po 24 týdnech o 4,3 až 6,7 %,
- Významné snížení plicních exacerbací (bronchitida) až o 39 %,
- Zvýšení indexu tělesné hmotnosti (BMI). Tyto výsledky potvrzují, že LUMACAFTOR-IVACAFTOR může představovat první lék k léčbě celé základní příčiny CF u lidí ve věku 12 let a starších, kteří mají dvě kopie mutace p.Phe508del. Dokončují snížení nebo vymizení plicní kolonizace Pseudomonas aeruginosa (včetně izolátů mukoidního fenotypu) pozorované při samotném IVACAFTOR (léčba KALYDECO), i když dopad na plísňovou flóru (nebo mykobiotu) nebyl dosud popsán.
V roce 2016 byli francouzští pacienti homozygotní pro mutaci p.Phe508del a starší 12 let léčeni touto asociací molekul. Od ledna 2018 Evropská komise udělila prodloužení registrace lumakaftoru/ivakaftoru na děti ve věku 6 až 11 let s cystickou fibrózou, přičemž ve Francii probíhá proces prodloužení této registrace.
Od roku 2018 je ve Francii společnosti VERTEX povoleno vyrábět a používat nové generace kombinací ivakaftoru (tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 a tezacaftor/ivacaftor2/VX-15) studie pro pacienty s cystickou fibrózou podle věku (od 6 let) a kritérií způsobilosti pro mutace.
Pacienti léčení lumakaftorem/ivakaftorem nebo jinými kombinacemi ivakaftoru jsou pečlivě sledováni podle kritérií stanovených pracovní skupinou „Nové terapeutické přístupy“ Francouzské společnosti pro cystickou fibrózu. Tato studie byla observační studií fáze IV po dobu 1 roku. V této souvislosti se tým zaměřuje na zahájení komplexního monitorování plicní a střevní mykobioty a evoluce mikrobioty v rámci kombinací ivakaftoru (lumakaftor/ivakaftor nebo jiná kombinace ivakaftoru).
Tento projekt je přímo spojen se sledováním homozygotních pacientů p.Phe508del, kteří zahajují léčbu kombinací ivakaftoru ve Francii (po dohodě s pracovní skupinou „Nové terapeutické přístupy“ Francouzské společnosti Cystic Fibrosis pro terapii lumakaftorem/ivakaftorem a pracovní skupinou "Písňová rizika v CF").
Protože LUMACAFTOR-IVACAFTOR (nebo jiné kombinace ivakaftoru) ovlivňuje sekreci chloridů prostřednictvím CFTR v epiteliálních buňkách apikálního místa, s očekávaným zlepšením hydratace sekrece a mukociliární clearance, měl by modifikovat celou plicní mikrobiální flóru, včetně houbové mikrobioty (mykobioty) CF plíce; očekává se, že tato nově upravená flóra dosáhne vlastností „zdravého typu“ z hlediska složení, bohatosti a rozmanitosti flóry. Můžeme očekávat stejné procesy na úrovni střev.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Laurence DELHAES, MD, PhD
- Telefonní číslo: +335 56 79 56 67
- E-mail: laurence.delhaes@chu-bordeaux.fr
Studijní místa
-
-
-
Bordeaux, Francie, 33000
- Nábor
- CHU de Bordeaux - CRCM
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Patrick BERGER, MD,PhD
-
Kontakt:
- Mickael FAYON, MD,PhD
- E-mail: mickael.fayon@chu-bordeaux.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Mickael FAYON, MD,PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Raphael ENAUD, MD
-
Grenoble, Francie, 38000
- Nábor
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
-
Kontakt:
- Catherine Llerena, MD
- E-mail: CLlerena@chu-grenoble.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Catherine Llerena, MD
-
Lille, Francie, 69000
- Zatím nenabíráme
- CHRU de Lille
-
Kontakt:
- Nathalie Wizla, MD
- E-mail: nathalie.wizla@chru-lille.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Nathalie Wizla, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Anne Prévotat, MD
-
Lyon, Francie, 69000
- Zatím nenabíráme
- Hospices Civils de Lyon
-
Kontakt:
- Philippe Reix, MD
- E-mail: philippe.reix@chu-lyon.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Philippe Reix, MD
-
Marseille, Francie, 13000
- Nábor
- Assistance Publique Hopitaux Marseille
-
Kontakt:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
- E-mail: JeanChristophe.DUBUS@ap-hm.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
-
Paris, Francie, 75000
- Nábor
- Assistance Publique Hopitaux De Paris
-
Kontakt:
- Harriet Corvol, MD,PhD
- E-mail: harriet.corvol@aphp.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Harriet Corvol, MD,PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Pierre-Regis BURGEL, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Isabelle Sermet-Gaudelus, MD,PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Michèle Gérardin Gérardin, MD
-
Suresnes, Francie, 92150
- Nábor
- Hôpital Foch
-
Kontakt:
- Dominique Grenet, MD
- E-mail: d.grenet@hopital-foch.org
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Dominique Grenet, MD
-
Toulouse, Francie, 31000
- Nábor
- CHU de Toulouse
-
Kontakt:
- Marlène Murris-Espin, MD
- E-mail: murris.m@chu-toulouse.fr
-
Kontakt:
- Murris-Espin
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Marlène Murris-Espin, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- CF Schopnost pacienta expektorovat v době zařazení
- Pacient s CF léčený kombinací ivakaftoru (lumakaftor/ivakaftor nebo kombinace nové generace) po dobu alespoň 1 roku a řízený Národní pracovní skupinou „Nové terapeutické přístupy“ pod Národní observatoří CF a který neprojevil opozice vůči sekundárnímu použití jejich vzorků sputa a stolice v kontextu projektu Lum-Iva-biota.
Kritéria vyloučení:
- Pacient s CF, který ukončil kombinovanou léčbu ivakaftorem.
- Pacient s CF, který se již nechce účastnit Lum-Iva-Biota
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Pacienti léčení LUMACAFTOR-IVACAFTOR
Pacienti léčení LUMACAFTOR-IVACAFTOR (nebo jinými kombinacemi ivakaftoru) Pacienti starší 6 let, kteří jsou v současné době schopni těžit z LUMACAFTOR-IVACAFTOR (nebo jiné kombinace ivakaftoru) podle kritérií způsobilosti pro mutace a pro které bude konvenční mikrobiologická analýza vzorků sputa a stolice shromážděné během jejich sledování po zahájení léčby.
|
Všechny vzorky sputa budou následovat s ohledem na mykologické a metagenomické analýzy, jak je shrnuto:
Všechny vzorky stolice budou následovat s ohledem na mykologické a metagenomické analýzy, jak je shrnuto: - Separace pelety a supernatantu, skladované při -20 °C až do testování - Cílená metagenomika bakteriálních společenství (na základě 16S amplifikace) a společenstva hub (na základě amplifikace ITS2 ) - Bioinformatická analýza nezpracovaných metagenomických dat, korelace s bioklinickými daty každého pacienta, statistická analýza a charakterizace jevů koevoluce/koexkluze podle konceptů evoluční ekologie.
- Měření zánětu.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna specifických bakteriálních a/nebo houbových patogenů
Časové okno: 18 měsíců
|
Měření konvenčními metodami (historie mikrobiálních kultur a GM test) a zejména metagenomickou analýzou plicní pro- a eukaryotické mikrobioty.
|
18 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1)
Časové okno: Den 1
|
Rozdíl mezi množstvím vydechovaného vzduchu lze měřit během první sekundy
|
Den 1
|
|
Objem nuceného výdechu (FEV1)
Časové okno: 6 měsíců
|
Rozdíl mezi množstvím vydechovaného vzduchu lze měřit během první sekundy
|
6 měsíců
|
|
Objem nuceného výdechu (FEV1)
Časové okno: 12 měsíců
|
Rozdíl mezi množstvím vydechovaného vzduchu lze měřit během první sekundy
|
12 měsíců
|
|
Změna specifických bakteriálních a/nebo houbových patogenů
Časové okno: 12 měsíců
|
Měření konvenčními metodami (historie mikrobiálních kultur a GM test) a zejména metagenomickou analýzou plicní pro- a eukaryotické mikrobioty.
|
12 měsíců
|
|
Změna specifických bakteriálních a/nebo houbových patogenů
Časové okno: 12 měsíců
|
Měření metagenomickou analýzou střevní pro- a eukaryotické mikrobioty.
|
12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Laurence DELHAES, MD,PhD, University Hospital, Bordeaux
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CHUBX 2016/22
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .