Lum-Iva-biota: esplorazione del profilo del micobiota respiratorio e del microbiota nei pazienti francesi affetti da FC che assumono Lumacaftor-Ivacaftor (Lum-Iva-Biota)
n2015, società VERTEX - produce già la molecola potenziatrice KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) raccomandata per il trattamento di pazienti CF di età ≥ 6 anni, con mutazione CFTR che altera la regolazione del canale (mutazioni di classe III) come G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) - è stato autorizzato dalla Federal Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) per la produzione e l'utilizzo della combinazione di ivacaftor (come inizialmente lumacaftor/ivacaftor e più recentemente tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 e tezacaftor/ivacaftor/VX-152) negli studi clinici su pazienti con fibrosi cistica, in base ai criteri di ammissibilità per età e mutazione.
Dal 2016, i pazienti francesi omozigoti per la mutazione p.Phe508del e di età superiore ai 12 anni possono essere curati con l'associazione LUMACAFTOR-IVACAFTOR e questa autorizzazione francese è in fase di estensione per i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni (mentre la Commissione europea ha già concesso un'estensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio per lumacaftor/ivacaftor per includere i bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da fibrosi cistica da gennaio 2018). I pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor (o altre nuove combinazioni di ivacaftor) sono strettamente monitorati secondo i criteri stabiliti dal gruppo di lavoro "Nuovi approcci terapeutici" della Società francese per la fibrosi cistica.
Questo studio è uno studio osservazionale di fase IV per un periodo di 1 anno. In questo contesto, il team mira ad avviare un monitoraggio completo del micobiota polmonare e intestinale e dell'evoluzione del microbiota sotto il trattamento con LUMACAFTOR-IVACAFTOR (o altre combinazioni di ivacaftor). Questo progetto è direttamente collegato al monitoraggio dei pazienti affetti da fibrosi cistica che iniziano il trattamento con LUMACAFTOR-IVACAFTOR (o altre combinazioni di ivacaftor) in Francia. L'analisi del microbiota pro ed eucariotico si basa sull'uso secondario di campioni di espettorato e feci associato a diversi dati clinici di pazienti CF trattati con combinazioni di ivacaftor e follow-up durante il 1° anno di terapia. Secondo la legge francese, il progetto Lum-Iva-Biota è uno studio non interventistico. Mira a dimostrare che i cambiamenti nell'idratazione delle secrezioni a livello polmonare e intestinale correlati alla terapia con LUMACAFTOR-IVACAFTOR (o altre combinazioni di ivacaftor di nuova generazione) promuovono un cambiamento nei profili di micobiota e microbiota polmonare e intestinale che possono raggiungere le caratteristiche di il "tipo sano" (in termini di composizione, ricchezza e diversità).
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La fibrosi cistica (CF) è correlata a difetti strutturali e/o funzionali del canale del cloro CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator). Queste anomalie sono associate a diverse classi di mutazioni genetiche (dalla classe I alla VI). La mutazione più comune è p.Phe508del classe II (40% dei pazienti omozigoti e 70% eterozigoti), è responsabile della delezione della fenilalanina in posizione 508 con elaborazione intracellulare impropria di CFTR con quantità inferiori al normale di proteina CFTR nella cellula apicale membrana.
Negli ultimi 20 anni l'outcome del paziente FC è stato principalmente migliorato utilizzando trattamenti sintomatici. Più recentemente, sono state sviluppate nuove strategie terapeutiche mirate direttamente ai difetti del CFTR. Inizialmente sono stati studiati i potenziatori che correggono i difetti funzionali di CFTR (classe Mutazioni 3 e 4). Quindi, sono stati sviluppati anche correttori mirati alla produzione di CFTR. Queste molecole hanno dimostrato un effetto sostanziale.
Nel 2015, l'azienda americana VERTEX - produce già la molecola potenziatrice KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) raccomandata per il trattamento di pazienti CF di età ≥ 6 anni, con mutazioni che alterano la regolazione del canale (mutazioni di classe III) come G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) - è stato autorizzato dalla Federal Drug Administration (FDA) e dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) per la produzione e l'utilizzo di LUMACAFTOR-IVACAFTOR negli studi clinici per la gestione dei pazienti CF oltre i 12 anni e con due mutazioni p.Phe508del. ORKAMBI rappresenta la combinazione di due molecole (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) rispettivamente correttori e potenziatori di CFTR.
Questa autorizzazione dell'EMA segue i risultati di due studi internazionali (TRAFFIC e TRANSPORT) basati su più di 1.000 pazienti affetti da FC che mostrano che i pazienti trattati con LUMACAFTOR-IVACAFTOR rispetto al gruppo che assumeva placebo hanno:
- Un moderato miglioramento della funzionalità polmonare (FEV1) a 24 settimane dal 4,3 al 6,7%,
- Una significativa riduzione delle riacutizzazioni polmonari (bronchite) fino al - 39%,
- Un aumento dell'indice di massa corporea (BMI). Questi risultati confermano che LUMACAFTOR-IVACAFTOR può rappresentare il primo farmaco a trattare l'intera causa alla base della FC nelle persone di età pari o superiore a 12 anni che presentano due copie della mutazione p.Phe508del. Completano la diminuzione o la scomparsa della colonizzazione polmonare da Pseudomonas aeruginosa (inclusi isolati di fenotipo mucoide) osservata con IVACAFTOR da solo (trattamento con KALYDECO), anche se l'impatto sulla flora fungina (o micobiota) non è stato finora descritto.
Nel 2016, i pazienti francesi omozigoti per la mutazione p.Phe508del e di età superiore ai 12 anni sono stati trattati con questa associazione di molecole. Da gennaio 2018, la Commissione europea ha concesso un'estensione dell'autorizzazione all'immissione in commercio per lumacaftor/ivacaftor per includere bambini di età compresa tra 6 e 11 anni affetti da fibrosi cistica, e l'estensione di questa autorizzazione è in corso in Francia.
Dal 2018 in Francia, la società VERTEX è autorizzata a produrre e utilizzare nuove generazioni di combinazioni di ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 e tezacaftor/ivacaftor/VX-152) in ambito clinico sperimentazioni per pazienti con fibrosi cistica, in base all'età (dai 6 anni) e ai criteri di ammissibilità della mutazione.
I pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor o altre combinazioni di ivacaftor sono attentamente monitorati secondo i criteri stabiliti dal gruppo di lavoro "Nuovi approcci terapeutici" della Società francese per la fibrosi cistica. Questo studio è stato uno studio osservazionale di fase IV per un periodo di 1 anno. In questo contesto, il team mira ad avviare un monitoraggio completo dell'evoluzione del micobiota polmonare e intestinale e del microbiota sotto combinazioni di ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor o altra combinazione di ivacaftor).
Questo progetto è direttamente collegato al monitoraggio dei pazienti omozigoti p.Phe508del che iniziano il trattamento con la combinazione ivacaftor in Francia (in accordo con il gruppo di lavoro "Nuovi approcci terapeutici" della Società francese per la fibrosi cistica per la terapia con lumacaftor/ivacaftor e il gruppo di lavoro "Rischi fungini nella FC").
Poiché LUMACAFTOR-IVACAFTOR (o altre combinazioni di ivacaftor) influisce sulla secrezione di cloruro attraverso CFTR nelle cellule epiteliali del sito apicale, con un previsto miglioramento dell'idratazione della secrezione e della clearance mucociliare, dovrebbe modificare l'intera flora microbica polmonare, incluso il microbiota fungino (micobiota) della FC polmoni; si prevede che questa flora appena modificata raggiunga le caratteristiche del "tipo sano" in termini di composizione, ricchezza e diversità della flora. Possiamo aspettarci gli stessi processi a livello intestinale.
Tipo di studio
Iscrizione (Anticipato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Laurence DELHAES, MD, PhD
- Numero di telefono: +335 56 79 56 67
- Email: laurence.delhaes@chu-bordeaux.fr
Luoghi di studio
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Bordeaux, Francia, 33000
- Reclutamento
- CHU de Bordeaux - CRCM
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Sub-investigatore:
- Patrick BERGER, MD,PhD
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Contatto:
- Mickael FAYON, MD,PhD
- Email: mickael.fayon@chu-bordeaux.fr
-
Investigatore principale:
- Mickael FAYON, MD,PhD
-
Sub-investigatore:
- Raphael ENAUD, MD
-
Grenoble, Francia, 38000
- Reclutamento
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
-
Contatto:
- Catherine Llerena, MD
- Email: CLlerena@chu-grenoble.fr
-
Investigatore principale:
- Catherine Llerena, MD
-
Lille, Francia, 69000
- Non ancora reclutamento
- CHRU de Lille
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Contatto:
- Nathalie Wizla, MD
- Email: nathalie.wizla@chru-lille.fr
-
Investigatore principale:
- Nathalie Wizla, MD
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Sub-investigatore:
- Anne Prévotat, MD
-
Lyon, Francia, 69000
- Non ancora reclutamento
- Hospices Civils de Lyon
-
Contatto:
- Philippe Reix, MD
- Email: philippe.reix@chu-lyon.fr
-
Investigatore principale:
- Philippe Reix, MD
-
Marseille, Francia, 13000
- Reclutamento
- Assistance Publique Hopitaux Marseille
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Contatto:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
- Email: JeanChristophe.DUBUS@ap-hm.fr
-
Investigatore principale:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
-
Paris, Francia, 75000
- Reclutamento
- Assistance Publique Hopitaux De Paris
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Contatto:
- Harriet Corvol, MD,PhD
- Email: harriet.corvol@aphp.fr
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Investigatore principale:
- Harriet Corvol, MD,PhD
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Sub-investigatore:
- Pierre-Regis BURGEL, MD
-
Sub-investigatore:
- Isabelle Sermet-Gaudelus, MD,PhD
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Sub-investigatore:
- Michèle Gérardin Gérardin, MD
-
Suresnes, Francia, 92150
- Reclutamento
- Hôpital Foch
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Contatto:
- Dominique Grenet, MD
- Email: d.grenet@hopital-foch.org
-
Investigatore principale:
- Dominique Grenet, MD
-
Toulouse, Francia, 31000
- Reclutamento
- CHU de Toulouse
-
Contatto:
- Marlène Murris-Espin, MD
- Email: murris.m@chu-toulouse.fr
-
Contatto:
- Murris-Espin
-
Investigatore principale:
- Marlène Murris-Espin, MD
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Capacità del paziente CF di espettorare al momento dell'inclusione
- Paziente CF trattato con una combinazione ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor o combinazione di nuova generazione) per un periodo di almeno 1 anno e gestito dal Gruppo di lavoro nazionale "Nuovi approcci terapeutici" dell'Osservatorio Nazionale FC e che non ha espresso una non opposizione all'uso secondario dei loro campioni di espettorato e feci nel contesto del progetto Lum-Iva-biota.
Criteri di esclusione:
- Paziente CF che interrompe il trattamento di combinazione con ivacaftor.
- Paziente CF che non vuole più partecipare a Lum-Iva-Biota
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Pazienti trattati con LUMACAFTOR-IVACAFTOR
Pazienti trattati con LUMACAFTOR-IVACAFTOR (o altre combinazioni di ivacaftor) Pazienti di età superiore a 6 anni che sono attualmente in grado di beneficiare di LUMACAFTOR-IVACAFTOR (o altre combinazioni di ivacaftor) secondo i criteri di ammissibilità della mutazione e per i quali sarà richiesta l'analisi microbiologica convenzionale dei campioni di espettorato e delle feci raccolti durante il loro follow-up dopo l'inizio del trattamento.
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Seguiranno tutti i campioni di espettorato per quanto riguarda le analisi micologiche e metagenomiche come riassunto:
Seguiranno tutti i campioni di feci per quanto riguarda le analisi micologiche e metagenomiche come riassunto: - Separazione del pellet e del supernatante, conservato a -20 ° C fino al test - Metagenomica mirata delle comunità batteriche (basata sull'amplificazione 16S) e della comunità fungina (basata sull'amplificazione ITS2 ) - Analisi bioinformatica dei dati grezzi di metagenomica, correlazione con i dati bioclinici di ciascun paziente, analisi statistica e caratterizzazione dei fenomeni di coevoluzione/coesclusione secondo i concetti dell'ecologia evolutiva.
- Misurazione dell'infiammazione.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Modifica di specifici patogeni batterici e/o fungini
Lasso di tempo: 18 mesi
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Misura con metodi convenzionali (storia della coltura microbica e saggio GM) e in particolare mediante analisi metagenomica del microbiota polmonare pro ed eucariotico.
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18 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)
Lasso di tempo: Giorno 1
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La differenza tra la quantità di aria espirata può essere misurata durante il primo secondo
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Giorno 1
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Volume espiratorio forzato (FEV1)
Lasso di tempo: 6 mesi
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La differenza tra la quantità di aria espirata può essere misurata durante il primo secondo
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6 mesi
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Volume espiratorio forzato (FEV1)
Lasso di tempo: 12 mesi
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La differenza tra la quantità di aria espirata può essere misurata durante il primo secondo
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12 mesi
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Modifica di specifici patogeni batterici e/o fungini
Lasso di tempo: 12 mesi
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Misurazione con metodi convenzionali (storia della coltura microbica e analisi GM) e in particolare mediante analisi metagenomica del microbiota polmonare pro ed eucariotico.
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12 mesi
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Modifica di specifici patogeni batterici e/o fungini
Lasso di tempo: 12 mesi
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Misura mediante analisi metagenomica del microbiota intestinale pro ed eucariotico.
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12 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Laurence DELHAES, MD,PhD, University Hospital, Bordeaux
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Anticipato)
Completamento dello studio (Anticipato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- CHUBX 2016/22
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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