Lum-Iva-biota: Explorando a micobiota respiratória e o perfil da microbiota em pacientes franceses com FC que tomam Lumacaftor-Ivacaftor (Lum-Iva-Biota)
n2015, empresa VERTEX - já produzindo KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) molécula potencializadora que é recomendada para o tratamento de pacientes com FC com idade ≥ 6 anos, com mutação CFTR alterando a regulação do canal (mutações classe III) como G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) -foi permitido pela Federal Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMEA) para produzir e usar a combinação de ivacaftor (como lumacaftor/ivacaftor inicialmente e, mais recentemente, tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 e tezacaftor/ivacaftor/VX-152) em ensaios clínicos para pacientes com fibrose cística, de acordo com os critérios de elegibilidade para idade e mutação.
Desde 2016, os pacientes franceses homozigotos para a mutação p.Phe508del e maiores de 12 anos podem ser tratados com a associação LUMACAFTOR-IVACAFTOR e esta autorização francesa está sendo estendida para crianças de 6-11 anos (enquanto a Comissão Europeia já concedeu uma extensão da Autorização de Introdução no Mercado para lumacaftor/ivacaftor para incluir crianças de 6 a 11 anos com fibrose cística desde janeiro de 2018). Os pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor (ou outras novas combinações de ivacaftor) são monitorados de perto de acordo com os critérios estabelecidos pelo grupo de trabalho "Novas Abordagens Terapêuticas" da Sociedade Francesa de Fibrose Cística.
Este estudo é um ensaio observacional de fase IV por um período de 1 ano. Neste contexto, a equipa pretende iniciar uma monitorização abrangente da micobiota pulmonar e intestinal e da evolução da microbiota durante o tratamento com LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou outras combinações de ivacaftor). Este projeto está diretamente ligado ao acompanhamento de pacientes com fibrose cística que iniciam o tratamento com LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou outras combinações de ivacaftor) na França. A análise da microbiota pró e eucariótica é baseada no uso secundário de amostras de escarro e fezes associadas a vários dados clínicos de pacientes com FC em combinações de ivacaftor e acompanhamento durante o 1º ano de terapia. De acordo com a lei francesa, o projeto Lum-Iva-Biota é um estudo não intervencional. Tem como objetivo demonstrar que alterações na hidratação das secreções nos níveis pulmonar e intestinal relacionadas à terapia LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou outras combinações de nova geração de ivacaftor) promovem uma alteração na micobiota pulmonar e intestinal e nos perfis da microbiota que podem atingir as características de o "tipo saudável" (em termos de composição, riqueza e diversidade).
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A Fibrose Cística (FC) está relacionada a defeitos estruturais e/ou funcionais do canal de cloreto CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator). Essas anomalias estão associadas a diferentes classes de mutações genéticas (classe I a VI). A mutação mais comum é p.Phe508del classe II (40% dos pacientes homozigotos e 70% heterozigotos), é responsável pela deleção da fenilalanina na posição 508 com processamento intracelular impróprio de CFTR com quantidades abaixo do normal de proteína CFTR na célula apical membrana.
Ao longo dos últimos 20 anos, o resultado do paciente com FC melhorou principalmente com o uso de tratamentos sintomáticos. Mais recentemente, foram desenvolvidas novas estratégias terapêuticas visando diretamente os defeitos CFTR. Inicialmente foram estudados potenciadores que corrigem defeitos funcionais do CFTR (Mutações de classe 3 e 4). Em seguida, também foram desenvolvidos corretores que visam a produção de CFTR. Estas moléculas demonstraram um efeito substancial.
Em 2015, a empresa americana VERTEX - já produzindo KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) molécula potencializadora que é recomendada para o tratamento de pacientes com FC com idade ≥ 6 anos, com mutação alterando a regulação do canal (mutações de classe III) como G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) - foi autorizado pela Federal Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency (EMA) para produzir e usar LUMACAFTOR-IVACAFTOR em ensaios clínicos para tratar pacientes com FC com mais de 12 anos e ter duas mutações p.Phe508del. ORKAMBI representa a combinação de duas moléculas (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) respectivamente corretoras e potencializadoras de CFTR.
Esta autorização da EMA segue os resultados de dois estudos internacionais (TRAFFIC e TRANSPORT) com base em mais de 1.000 pacientes com FC, mostrando que os pacientes sob LUMACAFTOR-IVACAFTOR em comparação com o grupo que toma placebo têm:
- Uma melhora moderada na função pulmonar (FEV1) em 24 semanas de 4,3 a 6,7%,
- Uma redução significativa nas exacerbações pulmonares (bronquite) até - 39%,
- Um aumento no índice de massa corporal (IMC). Esses resultados confirmam que o LUMACAFTOR-IVACAFTOR pode representar o primeiro medicamento para tratar toda a causa subjacente da FC em pessoas com 12 anos ou mais que possuem duas cópias da mutação p.Phe508del. Eles completam a diminuição ou desaparecimento da colonização pulmonar com Pseudomonas aeruginosa (incluindo isolados de fenótipo mucóide) observada sob IVACAFTOR sozinho (tratamento KALYDECO), mesmo que o impacto na flora fúngica (ou micobiota) não tenha sido descrito até o momento.
Em 2016, os pacientes franceses homozigotos para a mutação p.Phe508del e maiores de 12 anos foram tratados com a associação dessa molécula. Desde janeiro de 2018, a Comissão Europeia concedeu uma extensão da Autorização de Introdução no Mercado para lumacaftor/ivacaftor para incluir crianças de 6 a 11 anos com fibrose cística, e a extensão dessa autorização está em andamento na França.
Desde 2018 na França, a empresa VERTEX tem permissão para produzir e usar novas gerações de combinações de ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 e tezacaftor/ivacaftor/VX-152) em clínicas estudos para pacientes com fibrose cística, de acordo com a idade (a partir de 6 anos) e critérios de elegibilidade para mutação.
Os pacientes tratados com lumacaftor/ivacaftor ou outras combinações de ivacaftor são monitorados de perto de acordo com os critérios estabelecidos pelo grupo de trabalho "Novas Abordagens Terapêuticas" da Sociedade Francesa de Fibrose Cística. Este estudo foi um ensaio observacional de fase IV por um período de 1 ano. Neste contexto, a equipa pretende iniciar uma monitorização abrangente da micobiota pulmonar e intestinal e da evolução da microbiota sob combinações de ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor ou outra combinação de ivacaftor).
Este projeto está diretamente ligado ao monitoramento de pacientes homozigotos p.Phe508del que iniciam o tratamento com a combinação de ivacaftor na França (em acordo com o grupo de trabalho "Novas Abordagens Terapêuticas" da Sociedade Francesa de Fibrose Cística para terapia lumacaftor/ivacaftor, e o grupo de trabalho "Riscos fúngicos na CF").
Como o LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou outras combinações de ivacaftor) afeta a secreção de cloreto através do CFTR nas células epiteliais apicais, com uma melhora esperada na hidratação da secreção e na depuração mucociliar, ele deve modificar toda a flora microbiana pulmonar, incluindo a microbiota fúngica (micobiota) da FC pulmões; espera-se que esta flora recém-modificada atinja as características do "tipo saudável" em termos de composição, riqueza e diversidade da flora. Podemos esperar os mesmos processos nos níveis intestinais.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Laurence DELHAES, MD, PhD
- Número de telefone: +335 56 79 56 67
- E-mail: laurence.delhaes@chu-bordeaux.fr
Locais de estudo
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Bordeaux, França, 33000
- Recrutamento
- CHU de Bordeaux - CRCM
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Subinvestigador:
- Patrick BERGER, MD,PhD
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Contato:
- Mickael FAYON, MD,PhD
- E-mail: mickael.fayon@chu-bordeaux.fr
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Investigador principal:
- Mickael FAYON, MD,PhD
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Subinvestigador:
- Raphael ENAUD, MD
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Grenoble, França, 38000
- Recrutamento
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Contato:
- Catherine Llerena, MD
- E-mail: CLlerena@chu-grenoble.fr
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Investigador principal:
- Catherine Llerena, MD
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Lille, França, 69000
- Ainda não está recrutando
- CHRU de Lille
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Contato:
- Nathalie Wizla, MD
- E-mail: nathalie.wizla@chru-lille.fr
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Investigador principal:
- Nathalie Wizla, MD
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Subinvestigador:
- Anne Prévotat, MD
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Lyon, França, 69000
- Ainda não está recrutando
- Hospices Civils de Lyon
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Contato:
- Philippe Reix, MD
- E-mail: philippe.reix@chu-lyon.fr
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Investigador principal:
- Philippe Reix, MD
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Marseille, França, 13000
- Recrutamento
- Assistance Publique Hôpitaux Marseille
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Contato:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
- E-mail: JeanChristophe.DUBUS@ap-hm.fr
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Investigador principal:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
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Paris, França, 75000
- Recrutamento
- Assistance Publique Hopitaux De Paris
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Contato:
- Harriet Corvol, MD,PhD
- E-mail: harriet.corvol@aphp.fr
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Investigador principal:
- Harriet Corvol, MD,PhD
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Subinvestigador:
- Pierre-Regis BURGEL, MD
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Subinvestigador:
- Isabelle Sermet-Gaudelus, MD,PhD
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Subinvestigador:
- Michèle Gérardin Gérardin, MD
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Suresnes, França, 92150
- Recrutamento
- Hôpital Foch
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Contato:
- Dominique Grenet, MD
- E-mail: d.grenet@hopital-foch.org
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Investigador principal:
- Dominique Grenet, MD
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Toulouse, França, 31000
- Recrutamento
- CHU de Toulouse
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Contato:
- Marlène Murris-Espin, MD
- E-mail: murris.m@chu-toulouse.fr
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Contato:
- Murris-Espin
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Investigador principal:
- Marlène Murris-Espin, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Capacidade do paciente com FC de expectorar no momento da inclusão
- Pacientes com FC tratados com uma combinação de ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor ou combinação de nova geração) por um período de pelo menos 1 ano e gerenciados pelo grupo de trabalho nacional "Novas abordagens terapêuticas" do National CF Observatory e que não expressaram oposição ao uso secundário de suas amostras de escarro e fezes no contexto do projeto Lum-Iva-biota.
Critério de exclusão:
- Paciente com FC que interrompe o tratamento combinado de ivacaftor.
- Paciente com FC que não quer mais participar do Lum-Iva-Biota
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Pacientes tratados com LUMACAFTOR-IVACAFTOR
Pacientes tratados com LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou outras combinações de ivacaftor) Pacientes com mais de 6 anos que atualmente podem se beneficiar de LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou outras combinações de ivacaftor) de acordo com os critérios de elegibilidade para mutação e para os quais a análise microbiológica convencional de amostras de escarro e fezes será coletadas durante o acompanhamento após o início do tratamento.
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Todas as amostras de escarro seguirão em relação às análises micológicas e metagenômicas conforme resumido:
Todas as amostras de fezes seguirão em relação às análises micológicas e metagenômicas conforme resumido: - Separação do sedimento e sobrenadante, armazenado a -20 ° C até o teste - Metagenômica direcionada de comunidades bacterianas (baseada na amplificação 16S) e da comunidade fúngica (baseada na amplificação ITS2 ) - Análise bioinformática de dados brutos de metagenômica, correlação com dados bioclínicos de cada paciente, análise estatística e caracterização de fenômenos de coevolução/coexclusão segundo conceitos de ecologia evolutiva.
- Medição da inflamação.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração de patógenos bacterianos e/ou fúngicos específicos
Prazo: 18 meses
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Medida por métodos convencionais (histórico de cultura microbiana e ensaio de GM) e particularmente por análise metagenômica da microbiota pulmonar pro e eucariótica.
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18 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)
Prazo: Dia 1
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A diferença entre a quantidade de ar expirado pode ser medida durante o primeiro segundo
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Dia 1
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Volume expiratório forçado (FEV1)
Prazo: 6 meses
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A diferença entre a quantidade de ar expirado pode ser medida durante o primeiro segundo
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6 meses
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Volume expiratório forçado (FEV1)
Prazo: 12 meses
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A diferença entre a quantidade de ar expirado pode ser medida durante o primeiro segundo
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12 meses
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Alteração de patógenos bacterianos e/ou fúngicos específicos
Prazo: 12 meses
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Medir por métodos convencionais (histórico de cultura microbiana e ensaio de GM) e particularmente por análise metagenômica da microbiota pulmonar pro e eucariótica.
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12 meses
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Alteração de patógenos bacterianos e/ou fúngicos específicos
Prazo: 12 meses
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Medir por análise metagenômica da microbiota pro e eucariótica do intestino.
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Laurence DELHAES, MD,PhD, University Hospital, Bordeaux
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHUBX 2016/22
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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