Lum-Iva-biota: A légúti mikobiota és mikrobióta profil feltárása Lumacaftor-Ivacaftort szedő francia CF-betegeknél (Lum-Iva-Biota)

A cisztás fibrózis (CF) a CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator) kloridcsatorna szerkezeti és/vagy funkcionális hibáihoz kapcsolódik. Ezek az anomáliák a genetikai mutációk különböző osztályaihoz kapcsolódnak (I–VI. osztály). A leggyakoribb mutáció a p.Phe508del II. osztály (a homozigóta betegek 40%-a és a heterozigóta betegek 70%-a), ez felelős a fenilalanin delécióért az 508-as pozícióban a CFTR nem megfelelő intracelluláris feldolgozása esetén a normálnál kevesebb CFTR fehérje esetén az apikális sejtben. membrán.

Az elmúlt 20 évben a CF-betegek kimenetele főként tüneti kezelésekkel javult. A közelmúltban új, közvetlenül a CFTR-hibákat célzó terápiás stratégiákat fejlesztettek ki. Kezdetben a CFTR funkcionális hibáit (3. és 4. mutáció osztály) korrigáló potenciátorokat vizsgáltak. Ezután a CFTR termelést célzó korrektorokat is kifejlesztettek. Ezek a molekulák jelentős hatást mutattak.

2015-ben az amerikai VERTEX cég már KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) potenciátor molekulát gyárt, amelyet 6 év feletti CF-es betegek kezelésére ajánlanak, a csatornaszabályozást megváltoztató mutációval (III. osztályú mutációk), mint G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R – a Szövetségi Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) engedélyezte a LUMACAFTOR-IVACAFTOR előállítását és alkalmazását klinikai vizsgálatokban 12 éves és idősebb CF betegek kezelésére. két p.Phe508del mutáció. Az ORKAMBI két molekula (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) kombinációja, illetve a CFTR korrekciója és potencírozója.

Ez az EMA-engedély két nemzetközi vizsgálat (TRAFFIC és TRANSPORT) eredményeit követi, amelyek több mint 1000 CF-es betegen alapultak, és amelyek azt mutatják, hogy a LUMACAFTOR-IVACAFTOR kezelés alatt álló betegek a placebót szedő csoporthoz képest:

1. A tüdőfunkció (FEV1) mérsékelt, 4,3-6,7%-os javulása a 24. héten
2. A tüdő exacerbációk (bronchitis) jelentős csökkenése - 39%
3. A testtömeg-index (BMI) növekedése. Ezek az eredmények megerősítik, hogy a LUMACAFTOR-IVACAFTOR lehet az első olyan gyógyszer, amely a CF teljes kiváltó okát kezeli olyan 12 éves és idősebb embereknél, akiknél a p.Phe508del mutáció két kópiája van. Befejezik a Pseudomonas aeruginosa (beleértve a nyálkahártya fenotípusú izolátumokat) a tüdő kolonizációjának csökkenését vagy eltűnését, amelyet önmagában IVACAFTOR (KALYDECO-kezelés) során figyeltek meg, még akkor is, ha a gombaflórára (vagy mycobiotára) gyakorolt ​​hatást a mai napig nem írták le.

2016-ban a p.Phe508del mutációra homozigóta és 12 évnél idősebb francia betegeket kezeltek ezzel a molekula asszociációval. 2018 januárja óta az Európai Bizottság kiterjesztette a lumakaftor/ivakaftor forgalomba hozatali engedélyét a 6–11 éves, cisztás fibrózisban szenvedő gyermekekre, és ez az engedély meghosszabbítása folyamatban van Franciaországban.

2018 óta Franciaországban a VERTEX cég új generációs ivakaftor-kombinációkat (tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 és tezacaftor/ivacaftor/V klinikai alkalmazásban) gyárthat és használ fel. cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél végzett vizsgálatok az életkor (6 éves kortól) és a mutációra való alkalmassági kritériumok szerint.

A lumakaftor/ivakaftor vagy más ivakaftor kombinációkkal kezelt betegeket a Francia Cisztás fibrózis Társaság „Új terápiás megközelítések” munkacsoportja által meghatározott kritériumok szerint szorosan monitorozzák. Ez a vizsgálat egy IV. fázisú megfigyelési kísérlet volt, 1 évig. Ebben az összefüggésben a csapat célja a tüdő és a bél mikobióta, valamint a mikrobiota evolúciójának átfogó monitorozásának kezdeményezése ivakaftor kombinációk (lumakaftor/ivakaftor vagy más ivakaftor kombináció) mellett.

Ez a projekt közvetlenül kapcsolódik azoknak a homozigóta p.Phe508del betegeknek a monitorozásához, akik ivakaftor kombinációval kezdik meg a kezelést Franciaországban (a Francia Cisztás Fibrózis Társaság lumakaftor/ivakaftor terápia "New Therapeutic Approaches" munkacsoportjával és a munkacsoporttal egyetértésben "Fungális kockázatok a CF-ben").

Mivel a LUMACAFTOR-IVACAFTOR (vagy más ivakaftor kombinációk) befolyásolja a klorid szekréciót a CFTR-en keresztül az apikális hely epiteliális sejtjeiben, a szekréciós hidratáció és a mukociliáris clearance várható javulásával, módosítania kell a teljes pulmonális mikrobiális flórát, beleértve a CF gombás mikrobiotáját (mikobiótát). tüdő; ez az újonnan módosult flóra várhatóan eléri az "egészséges típus" jellemzőit a flóraösszetétel, a gazdagság és a változatosság tekintetében. Ugyanezekre a folyamatokra számíthatunk a bélrendszerben is.