Lum-Iva-biota: Hengityselinten mykobiotan ja mikrobiston profiilin tutkiminen ranskalaisilla CF-potilailla, jotka käyttävät Lumacaftor-Ivacaftoria (Lum-Iva-Biota)
n2015, VERTEX-yhtiö - valmistaa jo KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) potentiaattorimolekyyliä, jota suositellaan yli 6-vuotiaille CF-potilaille, joiden CFTR-mutaatio muuttaa kanavasäätelyä (luokan III mutaatiot) kuten G551D, G1244E, G1349D, G1349D G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) -sai liittovaltion lääkeviraston (FDA) ja Euroopan lääkeviraston (EMEA) luvan valmistaa ja käyttää ivakaftori-yhdistelmää (kuten lumakaftori/ivakaftori alun perin, ja enemmän) tezakaftori/ivakaftori/VX-659, tezakaftori/ivakaftori/VX-445 ja tezakaftori/ivakaftori/VX-152) kliinisissä tutkimuksissa kystistä fibroosia sairastavilla potilailla iän ja mutaation kelpoisuuskriteerien mukaan.
Vuodesta 2016 lähtien p.Phe508del-mutaation suhteen homotsygoottisia ja yli 12-vuotiaita ranskalaisia potilaita voidaan hoitaa LUMACAFTOR-IVACAFTOR-yhdistyksen avulla ja tätä Ranskan lupaa jatketaan 6-11-vuotiaille lapsille (kun Euroopan komissio on jo myönsi lumakaftorin/ivakaftorin myyntiluvan jatkamisen kattamaan 6–11-vuotiaat lapset, joilla on kystinen fibroosi tammikuusta 2018 alkaen). Lumakaftorilla/ivakaftorilla (tai muilla uusilla ivakaftorin yhdistelmillä) hoidettuja potilaita seurataan tarkasti ranskalaisen kystisen fibroosin seuran "New Therapeutic Approaches" -työryhmän asettamien kriteerien mukaisesti.
Tämä tutkimus on vaiheen IV havainnointikoe 1 vuoden ajan. Tässä yhteydessä tiimi pyrkii käynnistämään kattavan keuhkojen ja suoliston mykobiootan ja mikrobiotan kehityksen seurannan LUMACAFTOR-IVACAFTOR- (tai muiden ivakaftoriyhdistelmien) -hoidon aikana. Tämä projekti liittyy suoraan niiden kystistä fibroosia sairastavien potilaiden seurantaan, jotka aloittavat LUMACAFTOR-IVACAFTOR-hoidon (tai muilla ivakaftoriyhdistelmillä) Ranskassa. Pro- ja eukaryoottinen mikrobiotaanalyysi perustuu yskös- ja ulostenäytteiden toissijaiseen käyttöön, joka liittyy useisiin CF-potilaiden kliinisiin tietoihin ivakaftoriyhdistelmillä ja seurannalla ensimmäisen hoitovuoden aikana. Ranskan lain mukaan Lum-Iva-Biota-hanke on ei-interventiotutkimus. Sen tarkoituksena on osoittaa, että LUMACAFTOR-IVACAFTOR-hoitoon (tai muihin uuden sukupolven ivakaftoriyhdistelmiin) liittyvät muutokset eritteiden hydrataatiossa keuhkojen ja suoliston tasolla edistävät muutosta keuhkojen ja suoliston mykobiotoissa ja mikrobiotaprofiileissa, jotka voivat saavuttaa "terveellinen tyyppi" (koostumuksen, rikkauden ja monimuotoisuuden suhteen).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Kystinen fibroosi (CF) liittyy kloridikanavan CFTR:n (Cystic Fibrosis Transport Regulator) rakenteellisiin ja/tai toiminnallisiin virheisiin. Nämä poikkeavuudet liittyvät erilaisiin geneettisten mutaatioiden luokkiin (luokat I–VI). Yleisin mutaatio on p.Phe508del-luokka II (40 % homotsygoottisista ja 70 % heterotsygoottisista potilaista), se on vastuussa fenyylialaniinin deleetiosta asemassa 508, kun CFTR:n solunsisäinen prosessointi on epäasianmukaista ja apikaalisessa solussa on normaalia pienempiä määriä CFTR-proteiinia. kalvo.
Viimeisten 20 vuoden aikana CF-potilaiden tuloksia on parannettu pääasiassa oireenmukaisilla hoidoilla. Viime aikoina on kehitetty uusia terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat suoraan CFTR-virheisiin. Aluksi tutkittiin potentiaattoreita, jotka korjaavat CFTR:n toiminnallisia puutteita (luokka mutaatiot 3 ja 4). Sitten kehitettiin myös korjaimia, jotka kohdistuvat CFTR-tuotantoon. Näillä molekyyleillä oli huomattava vaikutus.
Vuonna 2015 amerikkalainen yritys VERTEX - tuotti jo KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) -potentiaattorimolekyyliä, jota suositellaan ≥ 6-vuotiaiden CF-potilaiden hoitoon, kanavasäätelyä muuttava mutaatio (luokan III mutaatiot) kuten G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R – liittovaltion lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyivät LUMACAFTOR-IVACAFTORin valmistuksen ja käytön kliinisissä tutkimuksissa 12-vuotiaiden ja yli 12-vuotiaiden CF-potilaiden hoitoon. kaksi p.Phe508del-mutaatiota. ORKAMBI edustaa kahden molekyylin (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) yhdistelmää, vastaavasti korjaajia ja CFTR:n tehostajia.
Tämä EMA-lupa seuraa kahden kansainvälisen tutkimuksen (TRAFFIC ja TRANSPORT) tuloksia, jotka perustuivat yli 1 000 CF-potilaaseen ja jotka osoittavat, että LUMACAFTOR-IVACAFTOR-hoitoa saavilla potilailla verrattuna lumelääkettä saaneeseen ryhmään:
- Kohtalainen parannus keuhkotoiminnassa (FEV1) 24 viikon kohdalla 4,3-6,7 %.
- Keuhkojen pahenemisvaiheiden (keuhkoputkentulehdus) merkittävä väheneminen - 39 %.
- Kehon massaindeksin (BMI) nousu. Nämä tulokset vahvistavat, että LUMACAFTOR-IVACAFTOR saattaa olla ensimmäinen lääke, joka hoitaa koko CF:n perimmäisen syyn 12-vuotiailla ja sitä vanhemmilla ihmisillä, joilla on kaksi kopiota p.Phe508del-mutaatiosta. Ne täydentävät keuhkojen kolonisaation vähenemisen tai häviämisen Pseudomonas aeruginosalla (mukaan lukien limaisten fenotyyppi-isolaatit), joka havaittiin pelkällä IVACAFTOR-hoidolla (KALYDECO-hoito), vaikka vaikutusta sieniflooraan (tai mykobiotaan) ei ole kuvattu tähän mennessä.
Vuonna 2016 ranskalaisia p.Phe508del-mutaation homotsygoottisia ja yli 12-vuotiaita potilaita hoidettiin tällä molekyyliyhdistelmällä. Euroopan komissio on tammikuusta 2018 lähtien myöntänyt lumakaftorin/ivakaftorin myyntiluvan laajennuksen kattamaan 6–11-vuotiaat lapset, joilla on kystinen fibroosi, ja tämän luvan jatkaminen on käynnissä Ranskassa.
Vuodesta 2018 lähtien Ranskassa VERTEX-yhtiö on saanut valmistaa ja käyttää uuden sukupolven ivakaftoriyhdistelmiä (tezakaftori/ivakaftori, tezakaftori/ivakaftori/VX-659, tezakaftori/ivakaftori/VX-445 ja tezakaftori/ivakaftori kliinisissä X-15/V) tutkimukset kystistä fibroosia sairastaville potilaille iän (6-vuotiaasta alkaen) ja mutaatiokelpoisuuskriteerien mukaan.
Lumakaftorilla/ivakaftorilla tai muilla ivakaftoriyhdistelmillä hoidettuja potilaita seurataan tarkasti ranskalaisen kystisen fibroosin seuran "New Therapeutic Approaches" -työryhmän määrittelemien kriteerien mukaisesti. Tämä tutkimus oli vaiheen IV havainnointikoe 1 vuoden ajan. Tässä yhteydessä tiimin tavoitteena on käynnistää kattava seuranta keuhkojen ja suoliston mykobiootan ja mikrobiotan kehityksestä ivakaftoriyhdistelmillä (lumakaftori/ivakaftori tai muu ivakaftoriyhdistelmä).
Tämä projekti liittyy suoraan sellaisten homotsygoottisten p.Phe508del-potilaiden seurantaan, jotka aloittavat ivakaftori-yhdistelmähoidon Ranskassa (sopimuksessa Ranskan kystisen fibroosiyhdistyksen lumakaftori/ivakaftorihoitoa koskevan työryhmän "New Therapeutic Approaches" ja työryhmän kanssa "CF:n sieniriskit").
Koska LUMACAFTOR-IVACAFTOR (tai muut ivakaftoriyhdistelmät) vaikuttaa kloridin erittymiseen CFTR:n kautta apikaalikohdan epiteelisoluissa, mikä parantaa erityksen hydraatiota ja mukosiliaarista puhdistumaa, sen pitäisi muuttaa koko keuhkojen mikrobiflooraa, mukaan lukien CF:n sienimikrobisto (mykobiota). keuhkot; Tämän äskettäin muunnetun kasviston odotetaan saavuttavan "terveellisen tyypin" ominaisuudet kasviston koostumuksen, rikkauden ja monimuotoisuuden suhteen. Voimme odottaa samoja prosesseja suoliston tasolla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Laurence DELHAES, MD, PhD
- Puhelinnumero: +335 56 79 56 67
- Sähköposti: laurence.delhaes@chu-bordeaux.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Bordeaux, Ranska, 33000
- Rekrytointi
- CHU de Bordeaux - CRCM
-
Alatutkija:
- Patrick BERGER, MD,PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Mickael FAYON, MD,PhD
- Sähköposti: mickael.fayon@chu-bordeaux.fr
-
Päätutkija:
- Mickael FAYON, MD,PhD
-
Alatutkija:
- Raphael ENAUD, MD
-
Grenoble, Ranska, 38000
- Rekrytointi
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
-
Ottaa yhteyttä:
- Catherine Llerena, MD
- Sähköposti: CLlerena@chu-grenoble.fr
-
Päätutkija:
- Catherine Llerena, MD
-
Lille, Ranska, 69000
- Ei vielä rekrytointia
- CHRU de Lille
-
Ottaa yhteyttä:
- Nathalie Wizla, MD
- Sähköposti: nathalie.wizla@chru-lille.fr
-
Päätutkija:
- Nathalie Wizla, MD
-
Alatutkija:
- Anne Prévotat, MD
-
Lyon, Ranska, 69000
- Ei vielä rekrytointia
- Hospices Civils de Lyon
-
Ottaa yhteyttä:
- Philippe Reix, MD
- Sähköposti: philippe.reix@chu-lyon.fr
-
Päätutkija:
- Philippe Reix, MD
-
Marseille, Ranska, 13000
- Rekrytointi
- Assistance Publique Hôpitaux Marseille
-
Ottaa yhteyttä:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
- Sähköposti: JeanChristophe.DUBUS@ap-hm.fr
-
Päätutkija:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
-
Paris, Ranska, 75000
- Rekrytointi
- Assistance Publique Hopitaux De Paris
-
Ottaa yhteyttä:
- Harriet Corvol, MD,PhD
- Sähköposti: harriet.corvol@aphp.fr
-
Päätutkija:
- Harriet Corvol, MD,PhD
-
Alatutkija:
- Pierre-Regis BURGEL, MD
-
Alatutkija:
- Isabelle Sermet-Gaudelus, MD,PhD
-
Alatutkija:
- Michèle Gérardin Gérardin, MD
-
Suresnes, Ranska, 92150
- Rekrytointi
- Hôpital Foch
-
Ottaa yhteyttä:
- Dominique Grenet, MD
- Sähköposti: d.grenet@hopital-foch.org
-
Päätutkija:
- Dominique Grenet, MD
-
Toulouse, Ranska, 31000
- Rekrytointi
- CHU de Toulouse
-
Ottaa yhteyttä:
- Marlène Murris-Espin, MD
- Sähköposti: murris.m@chu-toulouse.fr
-
Ottaa yhteyttä:
- Murris-Espin
-
Päätutkija:
- Marlène Murris-Espin, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- CF Potilaan kyky yskätä inkluusiohetkellä
- CF-potilas, jota on hoidettu ivakaftori-yhdistelmällä (lumakaftori/ivakaftori tai uuden sukupolven yhdistelmä) vähintään 1 vuoden ajan ja jota on ohjannut kansallinen työryhmä "Uudet terapeuttiset lähestymistavat" Kansallisen CF-observatorion alaisuudessa ja joka ei ole ilmaissut ei-toivotusta vastustavat yskös- ja ulostenäytteidensä toissijaista käyttöä Lum-Iva-biota-projektin yhteydessä.
Poissulkemiskriteerit:
- CF-potilas, joka lopettaa ivakaftor-yhdistelmähoidon.
- CF-potilas, joka ei halua enää osallistua Lum-Iva-Biotaan
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
LUMACAFTOR-IVACAFTOR-hoitoa saaneet potilaat
Potilaat, joita hoidetaan LUMACAFTOR-IVACAFTOR-valmisteella (tai muilla ivakaftoriyhdistelmillä) Yli 6-vuotiaat potilaat, jotka voivat tällä hetkellä hyötyä LUMACAFTOR-IVACAFTOR-valmisteesta (tai muista ivakaftoriyhdistelmistä) mutaatiokelpoisuuskriteerien mukaisesti ja joille tehdään tavanomainen yskösnäytteiden ja ulosteen mikrobiologinen analyysi kerätään seurannan aikana hoidon alkamisen jälkeen.
|
Kaikkia yskösnäytteitä seurataan mykologisten ja metagenomisten analyysien osalta yhteenvetona:
Kaikki ulostenäytteet seurataan mykologisten ja metagenomisten analyysien osalta yhteenvedon mukaisesti: - Pelletin ja supernatantin erottaminen, säilytetty -20 °C:ssa testaukseen asti - Kohdennettu metagenomiikka bakteeriyhteisöistä (perustuu 16S-monistukseen) ja sieniyhteisön (perustuu ITS2-monistukseen) ) - Metagenomiikan raakatietojen bioinformaattinen analyysi, korrelaatio kunkin potilaan biokliinisten tietojen kanssa, tilastollinen analyysi ja yhteisevoluutio-/yhteissyrjäytymisilmiöiden karakterisointi evoluution ekologian käsitteiden mukaisesti.
- Tulehduksen mittaus.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tiettyjen bakteeri- ja/tai sienipatogeenien muutos
Aikaikkuna: 18 kuukautta
|
Mittaa perinteisillä menetelmillä (mikrobiviljelmän historia ja GM-määritys) ja erityisesti keuhkojen pro- ja eukaryoottimikrobiston metagenomisella analyysillä.
|
18 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa (FEV1)
Aikaikkuna: Päivä 1
|
Ero uloshengitetyn ilman määrän välillä voidaan mitata ensimmäisen sekunnin aikana
|
Päivä 1
|
|
Pakotettu uloshengitystilavuus (FEV1)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Ero uloshengitetyn ilman määrän välillä voidaan mitata ensimmäisen sekunnin aikana
|
6 kuukautta
|
|
Pakotettu uloshengitystilavuus (FEV1)
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Ero uloshengitetyn ilman määrän välillä voidaan mitata ensimmäisen sekunnin aikana
|
12 kuukautta
|
|
Tiettyjen bakteeri- ja/tai sienipatogeenien muutos
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Mittaa tavanomaisilla menetelmillä (mikrobiviljelyhistoria ja GM-määritys) ja erityisesti keuhkojen pro- ja eukaryoottimikrobiston metagenomisella analyysillä.
|
12 kuukautta
|
|
Tiettyjen bakteeri- ja/tai sienipatogeenien muutos
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Mittaa suolen pro- ja eukaryoottimikrobiston metagenomisella analyysillä.
|
12 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Laurence DELHAES, MD,PhD, University Hospital, Bordeaux
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CHUBX 2016/22
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .