Lum-Iva-biota : Exploration du profil des mycobiotes et microbiotes respiratoires chez les patients français atteints de mucoviscidose prenant du lumacaftor-ivacaftor (Lum-Iva-Biota)
n2015, société VERTEX - produisant déjà KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) molécule potentialisatrice recommandée pour le traitement des patients mucoviscidose âgés de ≥ 6 ans, avec mutation CFTR altérant la régulation des canaux (mutations de classe III) comme G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) - a été autorisé par la Federal Drug Administration (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMEA) pour la production et l'utilisation d'une combinaison d'ivacaftor (comme lumacaftor/ivacaftor initialement, et plus récemment tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 et tezacaftor/ivacaftor/VX-152) dans des essais cliniques chez des patients atteints de mucoviscidose, selon les critères d'éligibilité liés à l'âge et à la mutation.
Depuis 2016, les patients français homozygotes pour la mutation p.Phe508del et âgés de plus de 12 ans peuvent être traités avec l'association LUMACAFTOR-IVACAFTOR et cette autorisation française est en cours d'extension pour les enfants de 6-11 ans (alors que la Commission européenne a déjà a accordé une extension de l'AMM du lumacaftor/ivacaftor aux enfants de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose depuis janvier 2018). Les patients traités par lumacaftor/ivacaftor (ou autres nouvelles associations d'ivacaftor) sont étroitement suivis selon les critères établis par le groupe de travail « Nouvelles Approches Thérapeutiques » de la Société Française de Mucoviscidose.
Cette étude est un essai observationnel de phase IV d'une durée de 1 an. Dans ce contexte, l'équipe vise à initier un suivi complet de l'évolution des mycobiotes et microbiotes pulmonaires et intestinaux sous traitement LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou autres associations ivacaftor). Ce projet est directement lié au suivi des patients atteints de mucoviscidose débutant un traitement par LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou autres associations d'ivacaftor) en France. L'analyse du microbiote pro- et eucaryote est basée sur l'utilisation secondaire d'échantillons de crachats et de selles associés à plusieurs données cliniques de patients atteints de mucoviscidose sous combinaisons d'ivacaftor et d'un suivi pendant la 1ère année de traitement. Selon la loi française, le projet Lum-Iva-Biota est une étude non interventionnelle. Elle vise à démontrer que les modifications de l'hydratation des sécrétions aux niveaux pulmonaire et intestinal liées à la thérapie LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou à d'autres associations de nouvelle génération d'ivacaftor) favorisent une modification des profils des mycobiotes et microbiotes pulmonaires et intestinaux pouvant atteindre les caractéristiques de le "type sain" (en termes de composition, de richesse et de diversité).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
La fibrose kystique (FK) est liée à des défauts structurels et/ou fonctionnels du canal chlorure CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator). Ces anomalies sont associées à différentes classes de mutations génétiques (classe I à VI). La mutation la plus fréquente est p.Phe508del classe II (40% des patients homozygotes et 70% des patients hétérozygotes), elle est responsable de la délétion de la phénylalanine en position 508 avec un mauvais traitement intracellulaire du CFTR avec des quantités inférieures à la normale de protéine CFTR au niveau de la cellule apicale membrane.
Au cours des 20 dernières années, les résultats des patients atteints de mucoviscidose ont été principalement améliorés grâce à des traitements symptomatiques. Plus récemment, de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant directement les défauts CFTR ont été développées. Dans un premier temps, des potentialisateurs corrigeant les défauts fonctionnels du CFTR (mutations de classe 3 et 4) ont été étudiés. Ensuite, des correcteurs ciblant la production de CFTR ont également été développés. Ces molécules ont démontré un effet substantiel.
En 2015, la société américaine VERTEX - produisant déjà KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) molécule potentialisatrice recommandée pour le traitement des patients mucoviscidose âgés de ≥ 6 ans, avec mutation altérant la régulation des canaux (mutations de classe III) comme G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) - a été autorisé par la Federal Drug Administration (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour la production et l'utilisation de LUMACAFTOR-IVACAFTOR dans des essais cliniques pour la prise en charge des patients atteints de mucoviscidose de plus de 12 ans et ayant deux mutations p.Phe508del. ORKAMBI représente l'association de deux molécules (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) respectivement correcteurs et potentialisateurs du CFTR.
Cette autorisation de l'EMA fait suite aux résultats de deux études internationales (TRAFFIC et TRANSPORT) basées sur plus de 1 000 patients atteints de mucoviscidose montrant que les patients sous LUMACAFTOR-IVACAFTOR par rapport au groupe sous placebo ont :
- Une amélioration modérée de la fonction pulmonaire (FEV1) à 24 semaines de 4,3 à 6,7%,
- Une réduction significative des exacerbations pulmonaires (bronchite) jusqu'à - 39%,
- Une augmentation de l'indice de masse corporelle (IMC). Ces résultats confirment que LUMACAFTOR-IVACAFTOR pourrait représenter le premier médicament à traiter l'ensemble de la cause sous-jacente de la mucoviscidose chez les personnes âgées de 12 ans et plus qui présentent deux copies de la mutation p.Phe508del. Ils complètent la diminution ou la disparition de la colonisation pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (y compris les isolats de phénotype mucoïde) observée sous IVACAFTOR seul (traitement KALYDECO), même si l'impact sur la flore fongique (ou mycobiote) n'a pas été décrit à ce jour.
En 2016, les patients français homozygotes pour la mutation p.Phe508del et âgés de plus de 12 ans ont été traités avec cette association de molécules. Depuis janvier 2018, la Commission européenne a accordé une extension de l'AMM du lumacaftor/ivacaftor aux enfants de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose, et cette extension d'autorisation est en cours en France.
Depuis 2018 en France, la société VERTEX est autorisée à produire et utiliser les nouvelles générations de combinaisons d'ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 et tezacaftor/ivacaftor/VX-152) en clinique essais pour les patients atteints de mucoviscidose, selon l'âge (à partir de 6 ans) et les critères d'éligibilité à la mutation.
Les patients traités par lumacaftor/ivacaftor ou d'autres associations d'ivacaftor sont étroitement surveillés selon les critères établis par le groupe de travail « Nouvelles Approches Thérapeutiques » de la Société Française de Mucoviscidose. Cette étude était un essai observationnel de phase IV d'une durée de 1 an. Dans ce contexte, l'équipe vise à initier un suivi complet de l'évolution des mycobiotes et microbiotes pulmonaires et intestinaux sous combinaisons d'ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor ou autre combinaison d'ivacaftor).
Ce projet est directement lié au suivi des patients homozygotes p.Phe508del qui débutent un traitement par l'association ivacaftor en France (en accord avec le groupe de travail "Nouvelles Approches Thérapeutiques" de la Société Française Mucoviscidose pour la thérapie lumacaftor/ivacaftor, et le groupe de travail "Risques fongiques dans la mucoviscidose").
Comme LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou d'autres combinaisons d'ivacaftor) a un impact sur la sécrétion de chlorure par CFTR au niveau des cellules épithéliales du site apical, avec une amélioration attendue de l'hydratation des sécrétions et de la clairance mucociliaire, il devrait modifier l'ensemble de la flore microbienne pulmonaire, y compris le microbiote fongique (mycobiote) de la mucoviscidose. poumons; cette flore nouvellement modifiée étant censée atteindre les caractéristiques du "type sain" en termes de composition, de richesse et de diversité de la flore. Nous pouvons nous attendre aux mêmes processus au niveau de l'intestin.
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Laurence DELHAES, MD, PhD
- Numéro de téléphone: +335 56 79 56 67
- E-mail: laurence.delhaes@chu-bordeaux.fr
Lieux d'étude
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Bordeaux, France, 33000
- Recrutement
- CHU de Bordeaux - CRCM
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Sous-enquêteur:
- Patrick BERGER, MD,PhD
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Contact:
- Mickael FAYON, MD,PhD
- E-mail: mickael.fayon@chu-bordeaux.fr
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Chercheur principal:
- Mickael FAYON, MD,PhD
-
Sous-enquêteur:
- Raphael ENAUD, MD
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Grenoble, France, 38000
- Recrutement
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Contact:
- Catherine Llerena, MD
- E-mail: CLlerena@chu-grenoble.fr
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Chercheur principal:
- Catherine Llerena, MD
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Lille, France, 69000
- Pas encore de recrutement
- CHRU de Lille
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Contact:
- Nathalie Wizla, MD
- E-mail: nathalie.wizla@chru-lille.fr
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Chercheur principal:
- Nathalie Wizla, MD
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Sous-enquêteur:
- Anne Prévotat, MD
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Lyon, France, 69000
- Pas encore de recrutement
- Hospices Civils de Lyon
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Contact:
- Philippe Reix, MD
- E-mail: philippe.reix@chu-lyon.fr
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Chercheur principal:
- Philippe Reix, MD
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Marseille, France, 13000
- Recrutement
- Assistance Publique Hôpitaux Marseille
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Contact:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
- E-mail: JeanChristophe.DUBUS@ap-hm.fr
-
Chercheur principal:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
-
Paris, France, 75000
- Recrutement
- Assistance Publique Hopitaux De Paris
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Contact:
- Harriet Corvol, MD,PhD
- E-mail: harriet.corvol@aphp.fr
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Chercheur principal:
- Harriet Corvol, MD,PhD
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Sous-enquêteur:
- Pierre-Regis BURGEL, MD
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Sous-enquêteur:
- Isabelle Sermet-Gaudelus, MD,PhD
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Sous-enquêteur:
- Michèle Gérardin Gérardin, MD
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Suresnes, France, 92150
- Recrutement
- Hôpital Foch
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Contact:
- Dominique Grenet, MD
- E-mail: d.grenet@hopital-foch.org
-
Chercheur principal:
- Dominique Grenet, MD
-
Toulouse, France, 31000
- Recrutement
- CHU de Toulouse
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Contact:
- Marlène Murris-Espin, MD
- E-mail: murris.m@chu-toulouse.fr
-
Contact:
- Murris-Espin
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Chercheur principal:
- Marlène Murris-Espin, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Capacité du patient FK à expectorer au moment de l'inclusion
- Patient mucoviscidose traité par une association d'ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor ou association nouvelle génération) depuis au moins 1 an et pris en charge par le groupe de travail national « Nouvelles approches thérapeutiques » de l'Observatoire national de la mucoviscidose et n'ayant pas exprimé de non- opposition à l'utilisation secondaire de leurs échantillons de crachats et de selles dans le cadre du projet Lum-Iva-biota.
Critère d'exclusion:
- Patient atteint de mucoviscidose qui arrête le traitement combiné par l'ivacaftor.
- Patient CF qui ne veut plus participer à Lum-Iva-Biota
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Patients traités par LUMACAFTOR-IVACAFTOR
Patients traités par LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou autres associations d'ivacaftor) Patients de plus de 6 ans pouvant actuellement bénéficier de LUMACAFTOR-IVACAFTOR (ou d'autres associations d'ivacaftor) selon les critères d'éligibilité à la mutation et pour lesquels une analyse microbiologique conventionnelle des échantillons d'expectoration et des selles sera recueillies lors de leur suivi après le début du traitement.
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Tous les échantillons d'expectoration suivront en ce qui concerne les analyses mycologiques et métagénomiques comme résumé :
Tous les échantillons de selles suivront concernant les analyses mycologiques et métagénomiques résumées : - Séparation du culot et du surnageant, conservés à -20 °C jusqu'au test - Métagénomique ciblée des communautés bactériennes (basée sur l'amplification 16S) et de la communauté fongique (basée sur l'amplification ITS2 ) - Analyse bioinformatique des données brutes de métagénomique, corrélation avec les données biocliniques de chaque patient, analyse statistique, et caractérisation des phénomènes de co-évolution/co-exclusion selon les concepts d'écologie évolutive.
- Mesure de l'inflammation.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Changement d'agents pathogènes bactériens et/ou fongiques spécifiques
Délai: 18 mois
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Mesurer par les méthodes classiques (historique de culture microbienne et dosage GM) et notamment par analyse métagénomique du microbiote pulmonaire pro- et eucaryote.
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18 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1)
Délai: Jour 1
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La différence entre la quantité d'air expiré peut être mesurée pendant la première seconde
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Jour 1
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Volume expiratoire forcé (FEV1)
Délai: 6 mois
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La différence entre la quantité d'air expiré peut être mesurée pendant la première seconde
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6 mois
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Volume expiratoire forcé (FEV1)
Délai: 12 mois
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La différence entre la quantité d'air expiré peut être mesurée pendant la première seconde
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12 mois
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Changement d'agents pathogènes bactériens et/ou fongiques spécifiques
Délai: 12 mois
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Mesurer par des méthodes conventionnelles (historique de culture microbienne et dosage GM) et notamment par analyse métagénomique du microbiote pro- et eucaryote pulmonaire.
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12 mois
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Changement d'agents pathogènes bactériens et/ou fongiques spécifiques
Délai: 12 mois
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Mesurer par analyse métagénomique du microbiote intestinal pro- et eucaryote.
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12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Laurence DELHAES, MD,PhD, University Hospital, Bordeaux
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- CHUBX 2016/22
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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