Lum-Iva-biota: Badanie profili mykobioty i mikroflory układu oddechowego u francuskich pacjentów z mukowiscydozą przyjmujących lumakaftor-iwakaftor (Lum-Iva-Biota)

Mukowiscydoza (CF) jest związana z defektami strukturalnymi i/lub funkcjonalnymi kanału chlorkowego CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator). Te anomalie są związane z różnymi klasami mutacji genetycznych (klasa I do VI). Najczęstszą mutacją jest p.Phe508del klasy II (40% pacjentów homozygotycznych i 70% heterozygotycznych), odpowiada za delecję fenyloalaniny w pozycji 508 z nieprawidłową wewnątrzkomórkową obróbką CFTR z mniejszą niż normalnie ilością białka CFTR w komórce wierzchołkowej membrana.

W ciągu ostatnich 20 lat wyniki leczenia chorych na mukowiscydozę uległy poprawie głównie dzięki leczeniu objawowemu. Niedawno opracowano nowe strategie terapeutyczne ukierunkowane bezpośrednio na defekty CFTR. Początkowo badano potencjatory korygujące defekty funkcjonalne CFTR (mutacje klasy 3 i 4). Następnie opracowano również korektory ukierunkowane na produkcję CFTR. Cząsteczki te wykazały znaczny efekt.

W 2015 roku amerykańska firma VERTEX – produkująca już molekułę wzmacniającą KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770) zalecaną do leczenia chorych na mukowiscydozę w wieku ≥ 6 lat, z mutacją zmieniającą regulację kanału (mutacje klasy III) jako G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) – został dopuszczony przez Federalną Agencję ds. Leków (FDA) i Europejską Agencję Leków (EMA) do produkcji i stosowania LUMACAFTOR-IVACAFTOR w badaniach klinicznych w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą w wieku powyżej 12 lat i posiadających dwie mutacje p.Phe508del. ORKAMBI stanowi połączenie dwóch cząsteczek (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) odpowiednio korektorów i wzmacniaczy CFTR.

Niniejsza autoryzacja EMA jest następstwem wyników dwóch międzynarodowych badań (TRAFFIC i TRANSPORT) obejmujących ponad 1000 pacjentów z mukowiscydozą, które wykazały, że pacjenci stosujący LUMACAFTOR-IVACAFTOR w porównaniu z grupą przyjmującą placebo mają:

1. Umiarkowana poprawa czynności płuc (FEV1) po 24 tygodniach od 4,3 do 6,7%,
2. Znacząca redukcja zaostrzeń płuc (zapalenia oskrzeli) aż o 39%,
3. Wzrost wskaźnika masy ciała (BMI). Wyniki te potwierdzają, że LUMACAFTOR-IVACAFTOR może stanowić pierwszy lek do leczenia całej podstawowej przyczyny mukowiscydozy u osób w wieku 12 lat i starszych, które mają dwie kopie mutacji p.Phe508del. Uzupełniają one zmniejszenie lub zanik kolonizacji płuc przez Pseudomonas aeruginosa (w tym izolaty o fenotypie śluzowym) obserwowane podczas stosowania samego preparatu IVACAFTOR (leczenie KALYDECO), nawet jeśli dotychczas nie opisano wpływu na florę grzybową (lub mykobiotę).

W 2016 roku francuscy pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji p.Phe508del i starsi niż 12 lat byli leczeni tą asocjacją molekuł. Od stycznia 2018 r. Komisja Europejska przyznała rozszerzenie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lumakaftoru/iwakaftoru na dzieci w wieku od 6 do 11 lat z mukowiscydozą, a przedłużenie pozwolenia jest w toku we Francji.

Od 2018 roku we Francji firma VERTEX została dopuszczona do produkcji i stosowania nowych generacji kombinacji iwakaftoru (tezakaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 i tezacaftor/ivacaftor/VX-152) w badaniach klinicznych badania dla pacjentów z mukowiscydozą, w zależności od wieku (od 6 lat) i kryteriów kwalifikacji do mutacji.

Pacjenci leczeni lumakaftorem/iwakaftorem lub innymi połączeniami iwakaftoru są ściśle monitorowani zgodnie z kryteriami ustalonymi przez grupę roboczą „New Therapeutic Approaches” Francuskiego Towarzystwa Mukowiscydozy. Badanie to było badaniem obserwacyjnym fazy IV przez okres 1 roku. W tym kontekście zespół ma na celu zainicjowanie kompleksowego monitorowania ewolucji mikobioty płucnej i jelitowej oraz mikroflory pod wpływem kombinacji iwakaftoru (kombinacja lumakaftor/iwakaftor lub inna kombinacja iwakaftoru).

Projekt ten jest bezpośrednio powiązany z monitorowaniem homozygotycznych pacjentów p.Phe508del, którzy rozpoczynają leczenie skojarzeniem iwakaftoru we Francji (w porozumieniu z grupą roboczą „Nowe podejścia terapeutyczne” Francuskiego Towarzystwa Mukowiscydozy ds. terapii lumakaftorem/iwakaftorem oraz grupą roboczą „Zagrożenia grzybicze w mukowiscydozie”).

Ponieważ LUMACAFTOR-IVACAFTOR (lub inne skojarzenia iwakaftoru) wpływają na wydzielanie chlorków przez CFTR w komórkach nabłonka wierzchołka, z oczekiwaną poprawą uwodnienia wydzieliny i klirensu śluzowo-rzęskowego, powinien on modyfikować całą florę bakteryjną płuc, w tym mikroflorę grzybiczą (mykobiota) mukowiscydozy płuca; oczekuje się, że ta nowo zmodyfikowana flora osiągnie cechy „typu zdrowego” pod względem składu, bogactwa i różnorodności flory. Takich samych procesów możemy spodziewać się na poziomie jelit.