Lum-Iva-biota: Untersuchung des respiratorischen Mykobiota- und Mikrobiota-Profils bei französischen CF-Patienten, die Lumacaftor-Ivacaftor einnehmen (Lum-Iva-Biota)
n2015, VERTEX Company – produziert bereits KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770), ein Potentiatormolekül, das für die Behandlung von CF-Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren empfohlen wird, wobei die CFTR-Mutation die Kanalregulation verändert (Mutationen der Klasse III), wie G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) – wurde von der Federal Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) für die Herstellung und Verwendung von Ivacaftor-Kombinationen (wie ursprünglich Lumacaftor/Ivacaftor und in jüngerer Zeit Tezacaftor/Ivacaftor) zugelassen. Tezacaftor/Ivacaftor/VX-659, Tezacaftor/Ivacaftor/VX-445 und Tezacaftor/Ivacaftor/VX-152) in klinischen Studien für Patienten mit Mukoviszidose, je nach Alter und Mutationszulassungskriterien.
Seit 2016 können französische Patienten, die homozygot für die p.Phe508del-Mutation sind und älter als 12 Jahre sind, mit dem Verband LUMACAFTOR-IVACAFTOR behandelt werden, und diese französische Zulassung wird auf Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren ausgeweitet (während die Europäische Kommission dies bereits getan hat). hat seit Januar 2018 eine Erweiterung der Marktzulassung für Lumacaftor/Ivacaftor auf 6- bis 11-jährige Kinder mit Mukoviszidose erteilt. Patienten, die mit Lumacaftor/Ivacaftor (oder anderen neuen Ivacaftor-Kombinationen) behandelt werden, werden gemäß den von der Arbeitsgruppe „Neue Therapieansätze“ der Französischen Gesellschaft für Zystische Fibrose festgelegten Kriterien engmaschig überwacht.
Bei dieser Studie handelt es sich um eine Beobachtungsstudie der Phase IV über einen Zeitraum von einem Jahr. In diesem Zusammenhang möchte das Team eine umfassende Überwachung der Lungen- und Darmmykobiota und der Mikrobiotaentwicklung unter der Behandlung mit LUMACAFTOR-IVACAFTOR (oder anderen Ivacaftor-Kombinationen) initiieren. Dieses Projekt steht in direktem Zusammenhang mit der Überwachung von Mukoviszidose-Patienten, die in Frankreich eine Behandlung mit LUMACAFTOR-IVACAFTOR (oder anderen Ivacaftor-Kombinationen) beginnen. Die pro- und eukaryotische Mikrobiota-Analyse basiert auf der sekundären Verwendung von Sputum- und Stuhlproben im Zusammenhang mit mehreren klinischen Daten von CF-Patienten unter Ivacaftor-Kombinationen und der Nachbeobachtung während des 1. Therapiejahres. Nach französischem Recht ist das Lum-Iva-Biota-Projekt eine nicht-interventionelle Studie. Ziel ist der Nachweis, dass Veränderungen in der Hydratation von Sekreten auf Lungen- und Darmebene im Zusammenhang mit der LUMACAFTOR-IVACAFTOR-Therapie (oder einer anderen neuen Generation von Ivacaftor-Kombinationen) eine Veränderung der Mykobiota- und Mikrobiota-Profile in Lunge und Darm fördern, die die Eigenschaften von erreichen können der „gesunde Typ“ (hinsichtlich Zusammensetzung, Reichtum und Vielfalt).
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Zystische Fibrose (CF) steht im Zusammenhang mit strukturellen und/oder funktionellen Defekten des Chloridkanals CFTR (Cystic Fibrosis Transport Regulator). Diese Anomalien stehen im Zusammenhang mit verschiedenen Klassen genetischer Mutationen (Klasse I bis VI). Die häufigste Mutation ist p.Phe508del Klasse II (40 % der homozygoten und 70 % heterozygoten Patienten). Sie ist für die Phenylalanin-Deletion an Position 508 mit fehlerhafter intrazellulärer Verarbeitung von CFTR mit weniger als normalen Mengen an CFTR-Protein an der apikalen Zelle verantwortlich Membran.
In den letzten 20 Jahren wurde das Outcome von CF-Patienten vor allem durch symptomatische Behandlungen verbessert. In jüngerer Zeit wurden neue Therapiestrategien entwickelt, die direkt auf CFTR-Defekte abzielen. Zunächst wurden Potentiatoren untersucht, die funktionelle Defekte des CFTR (Klassenmutationen 3 und 4) korrigieren. Dann wurden auch Korrektoren entwickelt, die auf die CFTR-Produktion abzielen. Diese Moleküle zeigten eine erhebliche Wirkung.
Im Jahr 2015 produzierte das amerikanische Unternehmen VERTEX bereits das Potentiatormolekül KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770), das für die Behandlung von CF-Patienten im Alter von ≥ 6 Jahren empfohlen wird und eine Mutation aufweist, die die Kanalregulation verändert (Klasse-III-Mutationen), wie G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) – wurde von der Federal Drug Administration (FDA) und der European Medicines Agency (EMA) für die Herstellung und Verwendung von LUMACAFTOR-IVACAFTOR in klinischen Studien zur Behandlung von CF-Patienten über 12 Jahre und älter zugelassen zwei p.Phe508del-Mutationen. ORKAMBI stellt die Kombination zweier Moleküle (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) bzw. Korrektoren und Potentiatoren von CFTR dar.
Diese EMA-Zulassung folgt den Ergebnissen zweier internationaler Studien (TRAFFIC und TRANSPORT), die auf mehr als 1.000 CF-Patienten basieren und zeigen, dass Patienten unter LUMACAFTOR-IVACAFTOR im Vergleich zur Gruppe, die Placebo einnahm, Folgendes aufwiesen:
- Eine moderate Verbesserung der Lungenfunktion (FEV1) nach 24 Wochen um 4,3 bis 6,7 %.
- Eine deutliche Reduzierung der Lungenexazerbationen (Bronchitis) um 39 %,
- Ein Anstieg des Body-Mass-Index (BMI). Diese Ergebnisse bestätigen, dass LUMACAFTOR-IVACAFTOR das erste Medikament sein könnte, das die gesamte zugrunde liegende Ursache von CF bei Menschen ab 12 Jahren behandelt, die zwei Kopien der p.Phe508del-Mutation haben. Sie vervollständigen die Abnahme oder das Verschwinden der Lungenbesiedlung mit Pseudomonas aeruginosa (einschließlich Isolaten mit schleimigem Phänotyp), die unter IVACAFTOR allein (KALYDECO-Behandlung) beobachtet wurde, auch wenn die Auswirkungen auf die Pilzflora (oder Mykobiota) bisher nicht beschrieben wurden.
Im Jahr 2016 wurden französische Patienten, die homozygot für die p.Phe508del-Mutation waren und älter als 12 Jahre waren, mit dieser Molekülassoziation behandelt. Seit Januar 2018 hat die Europäische Kommission eine Erweiterung der Marktzulassung für Lumacaftor/Ivacaftor auf Kinder im Alter von 6 bis 11 Jahren mit Mukoviszidose gewährt, und die Verlängerung dieser Zulassung läuft in Frankreich.
Seit 2018 darf das Unternehmen VERTEX in Frankreich neue Generationen von Ivacaftor-Kombinationen (Tezacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor/VX-659, Tezacaftor/Ivacaftor/VX-445 und Tezacaftor/Ivacaftor/VX-152) in der Klinik herstellen und verwenden Studien für Patienten mit Mukoviszidose, je nach Alter (ab 6 Jahren) und Mutations-Eignungskriterien.
Patienten, die mit Lumacaftor/Ivacaftor oder anderen Ivacaftor-Kombinationen behandelt werden, werden gemäß den von der Arbeitsgruppe „Neue therapeutische Ansätze“ der Französischen Gesellschaft für Zystische Fibrose festgelegten Kriterien engmaschig überwacht. Bei dieser Studie handelte es sich um eine Beobachtungsstudie der Phase IV über einen Zeitraum von einem Jahr. In diesem Zusammenhang möchte das Team eine umfassende Überwachung der Mykobiota- und Mikrobiota-Entwicklung in Lunge und Darm unter Ivacaftor-Kombinationen (Lumacaftor/Ivacaftor oder eine andere Ivacaftor-Kombination) initiieren.
Dieses Projekt steht in direktem Zusammenhang mit der Überwachung homozygoter p.Phe508del-Patienten, die in Frankreich eine Behandlung mit der Ivacaftor-Kombination beginnen (im Einvernehmen mit der Arbeitsgruppe „Neue therapeutische Ansätze“ der Französischen Gesellschaft für Zystische Fibrose für die Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie und der Arbeitsgruppe „Pilzrisiken bei CF“).
Da LUMACAFTOR-IVACAFTOR (oder andere Ivacaftor-Kombinationen) die Chloridsekretion durch CFTR an den Epithelzellen an der apikalen Stelle beeinflusst und eine Verbesserung der Sekretionshydratation und der mukoziliären Clearance erwartet, sollte es die gesamte mikrobielle Lungenflora, einschließlich der Pilzmikrobiota (Mykobiota) von CF, verändern Lunge; Von dieser neu veränderten Flora wird erwartet, dass sie hinsichtlich der Zusammensetzung, des Reichtums und der Vielfalt der Flora die Merkmale des „gesunden Typs“ erreicht. Wir können die gleichen Prozesse auf der Darmebene erwarten.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Laurence DELHAES, MD, PhD
- Telefonnummer: +335 56 79 56 67
- E-Mail: laurence.delhaes@chu-bordeaux.fr
Studienorte
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Bordeaux, Frankreich, 33000
- Rekrutierung
- CHU de Bordeaux - CRCM
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Unterermittler:
- Patrick BERGER, MD,PhD
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Kontakt:
- Mickael FAYON, MD,PhD
- E-Mail: mickael.fayon@chu-bordeaux.fr
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Hauptermittler:
- Mickael FAYON, MD,PhD
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Unterermittler:
- Raphael ENAUD, MD
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Grenoble, Frankreich, 38000
- Rekrutierung
- Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
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Kontakt:
- Catherine Llerena, MD
- E-Mail: CLlerena@chu-grenoble.fr
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Hauptermittler:
- Catherine Llerena, MD
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Lille, Frankreich, 69000
- Noch keine Rekrutierung
- CHRU de Lille
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Kontakt:
- Nathalie Wizla, MD
- E-Mail: nathalie.wizla@chru-lille.fr
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Hauptermittler:
- Nathalie Wizla, MD
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Unterermittler:
- Anne Prévotat, MD
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Lyon, Frankreich, 69000
- Noch keine Rekrutierung
- Hospices Civils de Lyon
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Kontakt:
- Philippe Reix, MD
- E-Mail: philippe.reix@chu-lyon.fr
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Hauptermittler:
- Philippe Reix, MD
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Marseille, Frankreich, 13000
- Rekrutierung
- Assistance Publique Hôpitaux Marseille
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Kontakt:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
- E-Mail: JeanChristophe.DUBUS@ap-hm.fr
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Hauptermittler:
- Jean Christophe Dubus, MD,PhD
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Paris, Frankreich, 75000
- Rekrutierung
- Assistance Publique Hopitaux De Paris
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Kontakt:
- Harriet Corvol, MD,PhD
- E-Mail: harriet.corvol@aphp.fr
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Hauptermittler:
- Harriet Corvol, MD,PhD
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Unterermittler:
- Pierre-Regis BURGEL, MD
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Unterermittler:
- Isabelle Sermet-Gaudelus, MD,PhD
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Unterermittler:
- Michèle Gérardin Gérardin, MD
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Suresnes, Frankreich, 92150
- Rekrutierung
- Hopital Foch
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Kontakt:
- Dominique Grenet, MD
- E-Mail: d.grenet@hopital-foch.org
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Hauptermittler:
- Dominique Grenet, MD
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Toulouse, Frankreich, 31000
- Rekrutierung
- CHU de Toulouse
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Kontakt:
- Marlène Murris-Espin, MD
- E-Mail: murris.m@chu-toulouse.fr
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Kontakt:
- Murris-Espin
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Hauptermittler:
- Marlène Murris-Espin, MD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Die Fähigkeit des CF-Patienten, zum Zeitpunkt der Aufnahme abzuhusten
- CF-Patient, der über einen Zeitraum von mindestens einem Jahr mit einer Ivacaftor-Kombination (Lumacaftor/Ivacaftor oder eine Kombination der neuen Generation) behandelt und von der Nationalen Arbeitsgruppe „Neue Therapieansätze“ des Nationalen CF-Observatoriums betreut wird und keine Unzufriedenheit geäußert hat. Widerstand gegen die Zweitverwendung ihrer Sputum- und Stuhlproben im Rahmen des Lum-Iva-biota-Projekts.
Ausschlusskriterien:
- CF-Patient, der die Ivacaftor-Kombinationsbehandlung abbricht.
- CF-Patient, der nicht mehr an Lum-Iva-Biota teilnehmen möchte
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
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Mit LUMACAFTOR-IVACAFTOR behandelte Patienten
Patienten, die mit LUMACAFTOR-IVACAFTOR (oder anderen Ivacaftor-Kombinationen) behandelt werden. Patienten über 6 Jahre, die derzeit gemäß den Mutationszulassungskriterien von LUMACAFTOR-IVACAFTOR (oder anderen Ivacaftor-Kombinationen) profitieren können und für die eine konventionelle mikrobiologische Analyse von Sputumproben und Stuhl durchgeführt wird während ihrer Nachbeobachtung nach Beginn der Behandlung gesammelt.
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Alle Sputumproben werden im Hinblick auf mykologische und metagenomische Analysen wie folgt zusammengefasst:
Alle Stuhlproben werden im Hinblick auf mykologische und metagenomische Analysen wie folgt zusammengefasst: - Trennung von Pellet und Überstand, Lagerung bei -20 °C bis zum Test - Gezielte Metagenomik von Bakteriengemeinschaften (basierend auf 16S-Amplifikation) und der Pilzgemeinschaft (basierend auf ITS2-Amplifikation). ) – Bioinformatische Analyse von Metagenomik-Rohdaten, Korrelation mit bioklinischen Daten jedes Patienten, statistische Analyse und Charakterisierung von Phänomenen der Koevolution/Koexklusion gemäß evolutionsökologischen Konzepten.
- Messung von Entzündungen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Veränderung spezifischer bakterieller und/oder pilzlicher Krankheitserreger
Zeitfenster: 18 Monate
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Messung mit konventionellen Methoden (Anamnese der mikrobiellen Kultur und GM-Assay) und insbesondere durch metagenomische Analyse pulmonaler pro- und eukaryontischer Mikrobiota.
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18 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)
Zeitfenster: Tag 1
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Der Unterschied zwischen der ausgeatmeten Luftmenge kann während der ersten Sekunde gemessen werden
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Tag 1
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Forciertes Exspirationsvolumen (FEV1)
Zeitfenster: 6 Monate
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Der Unterschied zwischen der ausgeatmeten Luftmenge kann während der ersten Sekunde gemessen werden
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6 Monate
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Forciertes Exspirationsvolumen (FEV1)
Zeitfenster: 12 Monate
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Der Unterschied zwischen der ausgeatmeten Luftmenge kann während der ersten Sekunde gemessen werden
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12 Monate
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Veränderung spezifischer bakterieller und/oder pilzlicher Krankheitserreger
Zeitfenster: 12 Monate
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Messung mit konventionellen Methoden (Anamnese der mikrobiellen Kultur und GM-Assay) und insbesondere durch metagenomische Analyse der pro- und eukaryotischen Lungenmikrobiota.
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12 Monate
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Veränderung spezifischer bakterieller und/oder pilzlicher Krankheitserreger
Zeitfenster: 12 Monate
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Messung durch metagenomische Analyse der pro- und eukaryotischen Darmmikrobiota.
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12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Laurence DELHAES, MD,PhD, University Hospital, Bordeaux
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- CHUBX 2016/22
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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