Lum-Iva-biota: Exploración del perfil de microbiota y micobiota respiratoria en pacientes franceses con FQ que toman Lumacaftor-Ivacaftor (Lum-Iva-Biota)

La Fibrosis Quística (FQ) está relacionada con defectos estructurales y/o funcionales del canal de cloro CFTR (Regulador de Transporte de Fibrosis Quística). Estas anomalías están asociadas con diferentes clases de mutaciones genéticas (clase I a VI). La mutación más común es p.Phe508del clase II (40% de pacientes homocigotos y 70% heterocigotos), es responsable de la deleción de fenilalanina en la posición 508 con procesamiento intracelular inadecuado de CFTR con cantidades inferiores a las normales de proteína CFTR en la célula apical. membrana.

Durante los últimos 20 años, el resultado de los pacientes con FQ se ha mejorado principalmente mediante tratamientos sintomáticos. Más recientemente, se han desarrollado nuevas estrategias terapéuticas dirigidas directamente a los defectos de CFTR. Inicialmente se estudiaron potenciadores que corrigen defectos funcionales de CFTR (clase Mutaciones 3 y 4). Luego, también se desarrollaron correctores que apuntan a la producción de CFTR. Estas moléculas demostraron un efecto sustancial.

En 2015, la empresa estadounidense VERTEX, que ya produce KALYDECO (IVACAFTOR, VX-770), molécula potenciadora recomendada para el tratamiento de pacientes con FQ de ≥ 6 años, con mutaciones que alteran la regulación del canal (mutaciones de clase III) como G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549Nou S549R) - fue autorizado por la Administración Federal de Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para producir y usar LUMACAFTOR-IVACAFTOR en ensayos clínicos para tratar pacientes con FQ durante 12 años y tener dos mutaciones p.Phe508del. ORKAMBI representa la combinación de dos moléculas (LUMACAFTOR + IVACAFTOR) respectivamente correctoras y potenciadoras de CFTR.

Esta autorización de la EMA sigue los resultados de dos estudios internacionales (TRAFFIC y TRANSPORT) basados ​​en más de 1000 pacientes con FQ que muestran que los pacientes que reciben LUMACAFTOR-IVACAFTOR en comparación con el grupo que toma placebo tienen:

1. Una mejora moderada en la función pulmonar (FEV1) a las 24 semanas de 4.3 a 6.7%,
2. Una reducción significativa de las exacerbaciones pulmonares (bronquitis) hasta - 39%,
3. Un aumento en el índice de masa corporal (IMC). Estos resultados confirman que LUMACAFTOR-IVACAFTOR puede representar el primer medicamento para tratar la causa subyacente completa de la FQ en personas mayores de 12 años que tienen dos copias de la mutación p.Phe508del. Completan la disminución o desaparición de la colonización pulmonar con Pseudomonas aeruginosa (incluidos los aislados de fenotipo mucoide) observada con IVACAFTOR solo (tratamiento con KALYDECO), incluso si el impacto sobre la flora fúngica (o micobiota) no se ha descrito hasta la fecha.

En 2016, los pacientes franceses homocigotos para la mutación p.Phe508del y mayores de 12 años fueron tratados con esta asociación de moléculas. Desde enero de 2018, la Comisión Europea ha otorgado una extensión de la Autorización de Comercialización de lumacaftor/ivacaftor para incluir a niños de 6 a 11 años con fibrosis quística, y esta extensión de autorización está en proceso en Francia.

Desde 2018 en Francia, la empresa VERTEX tiene autorización para producir y utilizar nuevas generaciones de combinaciones de ivacaftor (tezacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor/VX-659, tezacaftor/ivacaftor/VX-445 y tezacaftor/ivacaftor/VX-152) en aplicaciones clínicas. ensayos para pacientes con fibrosis quística, según criterios de elegibilidad de edad (a partir de 6 años) y mutación.

Los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor u otras combinaciones de ivacaftor se controlan de cerca según los criterios establecidos por el grupo de trabajo "Nuevos enfoques terapéuticos" de la Sociedad Francesa de Fibrosis Quística. Este estudio fue un ensayo observacional de fase IV durante un período de 1 año. En este contexto, el equipo tiene como objetivo iniciar un seguimiento exhaustivo de la evolución de la microbiota y la micobiota pulmonar e intestinal con combinaciones de ivacaftor (lumacaftor/ivacaftor u otra combinación de ivacaftor).

Este proyecto está directamente relacionado con el seguimiento de pacientes homocigóticos p.Phe508del que inician tratamiento con combinación de ivacaftor en Francia (en acuerdo con el grupo de trabajo "Nuevos enfoques terapéuticos" de la Sociedad Francesa de Fibrosis Quística para la terapia con lumacaftor/ivacaftor, y el grupo de trabajo "Riesgos fúngicos en la FQ").

Dado que LUMACAFTOR-IVACAFTOR (u otras combinaciones de ivacaftor) afecta la secreción de cloruro a través de CFTR en las células epiteliales del sitio apical, con una mejora esperada en la hidratación de la secreción y la eliminación mucociliar, debería modificar toda la flora microbiana pulmonar, incluida la microbiota fúngica (micobiota) de la FQ pulmones; se espera que esta flora recién modificada alcance las características del "tipo saludable" en términos de composición, riqueza y diversidad de la flora. Podemos esperar los mismos procesos a nivel intestinal.