Alpelisib v léčbě účastníků s transorálně resekabilním karcinomem orofaryngeálního stadia I-IVA spojeným s HPV

Kritéria pro zařazení:

• Cytologická nebo histologická diagnostika orofaryngeálního spinocelulárního karcinomu
• Klinické stadium I-IVa p16+ orofaryngeálního spinocelulárního karcinomu, na základě manuálu stagingu American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. vydání
• Žádné známky vzdáleného metastatického onemocnění
• Karcinom musí být asociován s HPV, který je imunohistochemicky (IHC) definován jako pozitivní na protein p16; Pozitivita p16 je definována jako ? 70 % nádorových buněk prokázalo difúzní cytoplazmatické a jaderné barvení na p16 pomocí imunohistochemie v patologické laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA); Testování p16 je standardem v univerzitním poradenském a kariérním centru (UACC) a komunitních stránkách Tucsonu a lze jej provádět lokálně
• Vhodné a plánované pro primární transorální resekci a/nebo krční disekci
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Klinicky nebo radiologicky měřitelné onemocnění; primární nádor a/nebo krční uzliny mohou být měřitelné podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1 (průměr nádoru ≥ 1 cm; průměr lymfatických uzlin s krátkou osou ≥ 1,5 cm) NEBO měřením posuvným měřítkem (průměr nádoru ? 1 cm)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ? 1 500/ul
• Kreatinin? 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Bilirubin? 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ? 2,5 x ULN
• Schopnost polykat a uchovávat perorální studijní lék, buď jako celou tabletu nebo pitnou suspenzi
• Podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které nesplňují výše uvedená kritéria
• Předchozí léčba rakoviny hlavy a krku není povolena

• Špatně kontrolovaný diabetes mellitus

  • Pacienti s diabetem typu II, kteří mají buď hladinu glukózy v plazmě nalačno (FPG) ? 140 nebo hemoglobin A1C (HgBA1C) ? 6.4 bude vyloučeno; Pacienti s diabetem 1. typu budou rovněž vyloučeni

• Pacient má některou z následujících srdečních abnormalit:

  • Symptomatické městnavé srdeční selhání

    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV New York Heart Association), dokumentovaná kardiomyopatie
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
  • Infarkt myokardu ? 6 měsíců před zápisem
  • Nestabilní angina pectoris
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
  • Symptomatická perikarditida
  • Fridericia korigovaná QT (QTcF) > 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) (s použitím vzorce QTcF), která je v současné době léčena léky, u nichž je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes, a léčbu nelze přerušit nebo přešli na jinou medikaci před zahájením léčby přípravkem BYL719
• Pacient v současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak; je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem
• Pacient je v současné době léčen léky známými jako středně silné nebo silné inhibitory nebo induktory izoenzymu CYP3A; pacient musí vysadit silné induktory po dobu alespoň jednoho týdne a před zahájením léčby musí vysadit silné inhibitory; přechod na jinou medikaci před randomizací je povolen
• Pacient s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
• Pacient se známou pozitivní sérologií na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Pacient s jakýmkoli jiným stavem, který by podle vyšetřovatele úsudek, vylučují účast pacienta v klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní neprůchodnost, neschopnost spolknout perorálně zkoušený lék jako celou tabletu nebo pitnou suspenzi, sociální/psychologické komplikace
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) (> 5 mIU/ml)

• Pacientka, která během studie a po dobu, jak je definována níže po poslední dávce studijní léčby, nepoužívá vysoce účinnou antikoncepci:

  • Sexuálně aktivní muži by měli během pohlavního styku při užívání BYL719 a po dobu 16 týdnů po poslední dávce BYL719 používat kondom a v tomto období by neměli zplodit dítě, ale může jim být doporučeno vyhledat radu ohledně konzervace spermatu; kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny; sexuálně aktivní muži by navíc neměli zplodit dítě po dobu 6 měsíců po dokončení ozařování; podle standardní klinické praxe

  • Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a po dobu nejméně 12 týdnů po poslední dávce BYL719 používat vysoce účinnou antikoncepci; navíc podle standardní klinické praxe by ženy neměly otěhotnět 12 měsíců po dokončení ozařování; vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

    • Úplná abstinence: Pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce)
    • Ženská sterilizace: podstoupila chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu); (u žen ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta)

    • Použijte kombinaci následujících možností:

      • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      • Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.
      • Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. perorální, injekční a implantované) nejsou povoleny, protože BYL719 může snížit účinnost hormonální antikoncepce.
    • POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřené věku, vazomotorické příznaky v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) alespoň před šesti týdny
• Závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako je infekce vyžadující systémová antibiotika nebo antimykotika; chronická hepatitida; vážně narušená funkce plic
• Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci