Alpelisib nel trattamento di partecipanti con carcinoma orofaringeo in stadio I-IVA associato all'HPV resecabile per via transorale

Criterio di inclusione:

• Diagnosi citologica o istologica del carcinoma a cellule squamose orofaringee
• Carcinoma a cellule squamose orofaringeo in stadio clinico I-IVa p16+, basato sul manuale di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7a edizione
• Nessuna evidenza di malattia metastatica a distanza
• Il carcinoma deve essere associato all'HPV, che è definito come positivo per la proteina p16 dall'immunoistochimica (IHC); la positività p16 è definita come ? 70% delle cellule tumorali che dimostrano una colorazione citoplasmatica e nucleare diffusa per p16 mediante immunoistochimica in un laboratorio di patologia certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments); Il test p16 è standard presso l'University Advising and Career Center (UACC) e i siti della comunità di Tucson e può essere condotto localmente
• Adeguato e pianificato per resezione transorale primaria e/o dissezione del collo
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Malattia misurabile clinicamente o radiologicamente; il tumore primitivo e/o i linfonodi del collo possono essere misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 (diametro del tumore ≥ 1 cm; diametro del linfonodo ad asse corto ? 1,5 cm) OPPURE mediante misurazione con calibro (diametro del tumore ? 1 cm)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ? 1.500/ul
• Creatinina? 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Bilirubina? 1,5 xULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)? 2,5 xULN
• Capacità di deglutire e trattenere il farmaco orale in studio, sia come compressa intera che come sospensione bevibile
• Avere firmato il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Soggetti che non soddisfano i criteri di cui sopra
• Non è consentita una precedente terapia per il cancro della testa e del collo

• Diabete mellito scarsamente controllato

  • Pazienti con diabete di tipo II che hanno una glicemia plasmatica a digiuno (FPG) di ? 140 o un'emoglobina A1C (HgBA1C) di ? 6.4 sarà escluso; saranno esclusi anche i pazienti diabetici di tipo 1

• Il paziente presenta una delle seguenti anomalie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica

    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association), cardiomiopatia documentata
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione multipla (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
  • Infarto miocardico ? 6 mesi prima dell'immatricolazione
  • Angina pectoris instabile
  • Aritmia cardiaca grave incontrollata
  • Pericardite sintomatica
  • QT corretto di Fridericia (QTcF) > 480 msec sull'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTcF) attualmente in trattamento con farmaci che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento con BYL719
• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti derivati ​​dalla cumarina, per il trattamento, la profilassi o altro; è consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux
• Il paziente è attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati o forti dell'isoenzima CYP3A; il paziente deve aver interrotto i forti induttori per almeno una settimana e deve aver interrotto i forti inibitori prima dell'inizio del trattamento; è consentito il passaggio a un farmaco diverso prima della randomizzazione
• Pazienti con funzione gastrointestinale (GI) compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
• Paziente con sierologia nota positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Paziente con qualsiasi altra condizione che sarebbe, nell'investigatore giudizio, precludere la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o conformità alle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco orale in studio come una compressa intera o una sospensione bevibile, complicanze sociali/psicologiche
• Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG) (> 5 mIU/mL)

• Paziente che non applica una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio:

  • I maschi sessualmente attivi dovrebbero usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di BYL719 e per 16 settimane dopo la dose finale di BYL719, e non dovrebbero procreare in questo periodo, ma può essere raccomandato di chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale; inoltre, i maschi sessualmente attivi non dovrebbero procreare per 6 mesi dopo il completamento della radioterapia; secondo la pratica clinica standard

  • Le donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno 12 settimane dopo la dose finale di BYL719; inoltre, secondo la pratica clinica standard, le donne non dovrebbero rimanere incinte per 12 mesi dopo il completamento della radioterapia; la contraccezione altamente efficace è definita come:

    • Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; (l'astinenza periodica [ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili)
    • Sterilizzazione femminile: aver subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); (per i soggetti femminili dello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente)

    • Utilizzare una combinazione di quanto segue:

      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      • Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.
      • Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato e impiantato) non sono consentiti in quanto BYL719 può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali.
    • NOTA: Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa
• Condizioni mediche gravi e/o incontrollate come infezioni che richiedono antibiotici sistemici o antimicotici; epatite cronica; funzione polmonare gravemente compromessa
• Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva)