Fáze I/II studie zkoumající bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku, imunitní a klinickou aktivitu SX-682 v kombinaci s BinTrafusp Alfa (M7824 nebo TGF-beta "Trap"/PD-L1) s CV301 TRICOM u pokročilých pevných nádorů (STAT)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzeno:

  • Metastatický nebo lokálně pokročilý solidní nádor (Kohorta 1)

NEBO

-- Metastatický nebo lokálně recidivující, neresekovatelný Triple Negative Breast Cancer (TNBC), definovaný jako ER < 10 %, PR < 10 % na imunohistochemii (IHC) a HER 2 negativní. HER2 negativní nebo neamplifikovaná rakovina prsu je definována jako IHC 0 nebo 1+ nebo IHC 2+ s průměrným počtem kopií HER2 FISH < 4,0 signály na buňku nebo HER2/CEP17 < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 < 4,0 signály na buňku.[89] Testování HER2 musí být provedeno v laboratoři akreditované College of American Pathology (CAP) nebo jiným akreditujícím subjektem (Kohorta 2).

NEBO

• Metastatický nebo lokálně recidivující, neresekovatelný p16 negativní karcinom hlavy a krku skvamózních buněk (HNSCC). Orofaryngeální tumory musí být negativní na nadměrnou expresi p16 pomocí IHC podle směrnic ASCO/CAP a v laboratoři akreditované CAP.[90] Všechny ostatní malignity hlavy a krku nevyžadují testování p16 (Kohorta 3).

  • Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické nebo lokálně pokročilé onemocnění. Historické zprávy z akreditované laboratoře CAP jsou přijatelné.
  • Subjekty v rameni 1 a 2 mohou mít onemocnění, které je měřitelné nebo neměřitelné, ale vyhodnotitelné (např. přítomné na kostním skenu, rostoucí nádorové markery, neměřitelné pomocí RECIST, ale viditelné na CT skenu). Účastníci s tekutinou ve třetím prostoru (např. pleurální výpotek) jako jediným místem onemocnění nebudou způsobilí. Subjekty v rameni 3 musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
  • Účastníci musí
• podstoupili alespoň jednu předchozí systémovou léčbu metastatického nebo lokálně pokročilého onemocnění, pokud není k dispozici standardní léčba,

NEBO

– nesnáší standardní léčbu první linie,

NEBO

--odmítnout standardní léčbu po poskytnutí vhodného poradenství.

Poznámka: Účastníci ramene 3, kohorty 3, kteří mají TNBC pozitivní na PD-L1, museli progredovat na atezolizumab + nab-paclitaxel. Účastníci ve větvi 3, kohortě 3 (p16 negativní HNSCC) museli progredovat nebo netolerovat režim zahrnující platinový lék nebo monoterapii cetuximabem.

• Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >1 500/mcL
  • Krevní destičky >100 000/mcl
  • Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze během 14 dnů před zařazením.
  • Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO u subjektů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin < 3,0 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5násobek ústavní horní hranice normálu NEBO u subjektů se známými jaterními metastázami, AST/ALT<3,0násobek ULN
  • Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min/1,73 m2 pomocí výpočtu Cockroft-Gault (https://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculatorCoc).
• Účinky imunoterapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože imunoterapeutická činidla, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) při čas vstupu do studie, po dobu trvání studijní léčby a až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků). Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Účastníci s dobře kontrolovanou infekcí HIV mají nárok na zkoušku, pokud:

  • Při účinné antiretrovirové terapii (ART) > 4 týdny a s důkazem virové suprese definované jako virová nálož HIV < 400 kopií/ml při zařazení
  • Počet CD4+ > 200 buněk/mikroL při zařazení

• Žádné hlášené oportunní infekce během 6 měsíců před zápisem kromě následujících, které budou povoleny:

  • Kandidóza jícnu léčená během posledních 6 měsíců nebo se v současné době zlepšuje antimykotickou léčbou
  • Perorální a/nebo genitální HSV léčený během posledních 6 měsíců nebo v současné době se zlepšuje antivirovou léčbou
  • Infekce Mycobacterium avium v ​​posledních 6 měsících nebo která byla léčena alespoň 1 měsíc.
• Imunomodulační léky musí být vysazeny alespoň 1 týden před zařazením pro nedávné krátkodobé užívání (méně než 14 dnů nebo rovných 14 dnů) nebo nejméně 4 týdny před zařazením do dlouhodobého užívání (> 14 dnů).
• Účastníci musí absolvovat svou poslední léčbu > 4 týdny nebo 5 poločasů posledního léčebného léku, podle toho, co je kratší před zahájením studie.
• Účastníci se známou anamnézou infekce hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí pro hodnocení, pokud je virová nálož HBV nedetekovatelná.
• Pacienti se známou anamnézou infekce hepatitidou C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni (virová zátěž je nedetekovatelná). Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou nebo nekvantifikovatelnou HCV RNA 12 týdnů nebo déle po definitivním ukončení léčby.
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s aktivními metastázami v mozku nebo metastázami do centrálního nervového systému (méně než 28 dní po definitivní radioterapii nebo operaci mozkových metastáz) jsou z této klinické studie vyloučeni. Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou však způsobilí, pokud neexistuje

magnetická rezonance (MRI) důkaz progrese po dobu 6 týdnů po ukončení léčby a MRI do 28 dnů před zařazením. Účastníci vyžadující imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) k paliaci jsou vyloučeni. Pacienti s prokázaným intratumorálním nebo peritumorálním krvácením mozkových metastáz při screeningovém zobrazení jsou také vyloučeni, pokud krvácení mozkových metastáz není stupně < 1 a nebylo stabilní na dvou po sobě jdoucích zobrazovacích vyšetřeních.

• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako kterékoli ze studovaných léků

• Užívání steroidů nebo aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit při podávání imunostimulační látky, s výjimkou:

  • Diabetes typu I, ekzém, vitiligo, alopecie, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nebo jiná mírná autoimunitní porucha nevyžadující imunosupresivní léčbu;
  • Účastníci vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilí, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem adrenální insuficience a v dávkách <10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně;
  • Je přijatelné podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační);
  • Účastníci na fyziologických dávkách systémové intravenózní nebo perorální terapie kortikosteroidy (vyšší než nebo rovné ekvivalentu prednisonu 10 mg/den.
  • Použití kortikosteroidů jako premedikace pro kontrastní studie, které je povoleno před zařazením do studie.
• Účastníci s anamnézou závažného interkurentního chronického nebo akutního onemocnění, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater, krvácivá diatéza nebo nedávné (během 3 měsíců) klinicky významné krvácivé příhody nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za vysoce rizikové pro léčbu zkoumanou drogou.
• Anamnéza druhé malignity do 3 let od zařazení kromě následujících: adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže, duktální karcinom in situ, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře nebo jiná lokalizovaná malignita, která byla adekvátně léčena.
• Příjem jakékoli orgánové transplantace vyžadující pokračující imunosupresi včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
• Účastníci s kostními metastázami, kteří zahájili léčbu denosumabem nebo bisfosfonáty během 28 dnů před zařazením. Pokračování v předchozí terapii je povoleno.
• Účastníci, kteří mají QTcf interval > 475 ms nebo > 480 ms s BBB na screeningovém elektrokardiogramu.
• Účastníci s osobní nebo rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu nebo současně užívající lék, o kterém je známo, že způsobuje významné prodloužení QTc během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od zařazení do studie
• Účastníci se srdečním selháním (třída III nebo IV New York Heart Association [NYHA]) nebo cerebrovaskulární příhodou během jednoho roku nebo akutním infarktem myokardu během jednoho roku.
• Účastníci, kteří nejsou ochotni přijímat krevní produkty nebo krevní transfuze, jak je lékařsky indikováno. Protože u M7824 existuje riziko vážného krvácení, účastníci musí být ochotni přijímat krevní transfuze, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné pro jejich vlastní bezpečnost.
• Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího naznačoval, že subjekt je nevhodným kandidátem pro klinické hodnocení nebo by ohrozil subjekt nebo integritu získaných údajů.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože potenciál studovaných léčiv pro teratogenní nebo abortivní účinky není znám. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky studovanými léky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena studovanými léky.