Fáze II studie kombinované imunoterapie u pacientů s pokročilým karcinomem tenkého střeva a kolorektálním karcinomem

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

1. Jedinci s cytologicky nebo histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým adenokarcinomem tenkého střeva nebo kolorektálního karcinomu
2. Subjekty musí dostat dvě předchozí linie systémové terapie, pokud subjekt není způsobilý pro standardní terapii nebo neodmítne standardní léčbu
3. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění
4. Stav výkonu ECOG <= 2

5. Přiměřená hematologická funkce při screeningu, a to následovně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1 x 10^9/l
   • Hemoglobin >= 9 g/dl
   • Krevní destičky >= 75 000/mikrolitr

6. Přiměřená funkce ledvin a jater při screeningu, a to následovně:

   - Sérový kreatinin <= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO

   Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu >= 40 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl);

   • Bilirubin <= 1,5 x ULN OR u subjektů s Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin <= 3,0 x ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <= 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, pak hodnoty musí být <= 3 x ULN)
7. Účinky imunoterapie na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; tedy ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu trvání studijní léčby a až dva měsíce po poslední dávce studovaného léku. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
8. Účastníci sérologicky pozitivní na HIV, Hep B, Hep C jsou způsobilí, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní PCR. HIV pozitivní účastníci musí mít při zápisu počet CD4 >= 200 buněk na krychlový milimetr, být na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů a během 12 měsíců před zařazením se u nich nevyskytují žádné oportunní infekce nebo Castlemanova choroba.
9. Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Účastníci s předchozím hodnoceným lékem, chemoterapií, imunoterapií nebo jakoukoli předchozí radioterapií (kromě paliativní terapie zaměřené na kosti) během posledních 28 dnů před prvním podáním léku, kromě případů, kdy zkoušející vyhodnotil, že všechny zbytkové toxicity související s léčbou vymizely nebo jsou minimální a pocit, že účastník je jinak vhodný pro zápis. Kromě toho lze pokračovat v současných terapiích (např. udržovací kapecitabin), kde podle názoru zkoušejícího může zastavení takových terapií zvýšit riziko progrese onemocnění. Účastníci mohou také pokračovat v adjuvantní hormonální léčbě v situaci definitivně léčené rakoviny (např. prsa).
2. Účastníci s nestabilním mikrosatelitem nebo nemocí s nedostatkem opravy v nesouladu.
3. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů před prvním podáním léku (minimálně invazivní postupy, jako jsou diagnostické biopsie, jsou povoleny).
4. Známé život ohrožující vedlejší účinky vyplývající z předchozí terapie inhibitory kontrolních bodů (např. kolitida, pneumonitida, fulminantní hepatitida, které vedly k trvalému přerušení předchozí terapie kontrolními body). Je povolena autoimunitní toxicita, která neohrožovala život (např. artritida) nebo nevedla k přerušení předchozí kontrolní terapie.
5. Známé aktivní metastázy do mozku nebo centrálního nervového systému (méně než měsíc od definitivní radioterapie nebo operace), záchvaty vyžadující antikonvulzivní léčbu (<3 měsíce) nebo klinicky významná cerebrovaskulární příhoda (<3 měsíce). Aby byli účastníci způsobilí, musí mít opakované zobrazení CNS alespoň měsíc po definitivní léčbě prokazující stabilní onemocnění CNS. Účastníci s průkazem intratumorálního nebo peritumorálního krvácení na základním zobrazení jsou také vyloučeni, pokud krvácení není stupně <= 1 a nebylo prokázáno, že je stabilní na dvou po sobě jdoucích zobrazovacích skenech.
6. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože tyto léky nebyly testovány u těhotných žen a existuje potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito imunoterapiemi, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu.

7. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky, s výjimkou:

   • Diabetes typu I, ekzém, vitiligo, alopecie, psoriáza, hypo- nebo hypertyreoidální onemocnění nebo jiné mírné autoimunitní poruchy nevyžadující imunosupresivní léčbu;
   • Subjekty vyžadující hormonální substituci kortikosteroidy jsou způsobilé, pokud jsou steroidy podávány pouze za účelem hormonální substituce a v dávkách <= 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně;
   • Je přijatelné podávání steroidů pro jiné stavy cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační);
   • Jedinci na systémové intravenózní nebo perorální léčbě kortikosteroidy s výjimkou fyziologických dávek kortikosteroidů (<= ekvivalent prednisonu 10 mg/den) nebo jiných imunosupresivních látek, jako je azathioprin nebo cyklosporin A, jsou vyloučeni na základě potenciální imunosuprese. U těchto subjektů musí být tato vyloučená léčba přerušena alespoň 1 týden před zařazením pro nedávné krátkodobé užívání (<= 14 dní) nebo přerušena alespoň 4 týdny před zařazením do dlouhodobého užívání (> 14 dní). Kromě toho je před zařazením do studie a ve studii povoleno použití kortikosteroidů jako premedikace ve studiích se zvýšeným kontrastem.
8. Subjekty s anamnézou závažného interkurentního chronického nebo akutního onemocnění, jako je srdeční nebo plicní onemocnění, onemocnění jater, krvácivá diatéza nebo nedávné (během 3 měsíců) klinicky významné krvácivé příhody nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za vysoce rizikové pro léčbu zkoumaným lékem.
9. Subjekty neochotné přijímat krevní produkty, jak je lékařsky indikováno.
10. Anamnéza druhé malignity do 3 let od zařazení do studie s výjimkou následujících: adekvátně léčená lokalizovaná rakovina kůže, cervikální karcinom in situ, povrchový karcinom močového měchýře nebo jiná lokalizovaná malignita, která byla adekvátně léčena, nebo malignita, která nevyžaduje aktivní systémovou léčbu (např. CLL s nízkým rizikem).
11. Subjekty se známou těžkou hypersenzitivní reakcí na monoklonální protilátku (stupeň >= 3 NCI-CTCAE v5) budou před zařazením hodnoceny alergologickým/imunologickým týmem.
12. Příjem jakékoli transplantace orgánů vyžadující pokračující imunosupresi.
13. Příjem předchozí lymfodepleční chemoterapie (např. cyklofosfamid nebo fludarabin ve standardních lymfodeplečních dávkách).