Durvalumab Plus CV301 s udržovací chemoterapií u metastatického kolorektálního nebo pankreatického adenokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky prokázaný metastazující pankreatický nebo kolorektální adenokarcinom s měřitelným onemocněním, definovaným jako alespoň 1 jednorozměrně měřitelná léze na CT skenu, jak je definováno kritérii RECIST 1.1.

2. Stabilní na terapii 1. linie metastatického onemocnění nebo na ni reagující

   1. Nejméně 8 a ne více než 16 týdnů po zahájení terapie 1. linie pro metastatické onemocnění
   2. Stabilita/odpověď nádoru na terapii 1. linie bude stanovena podle RECIST 1.1
3. Předchozí adjuvantní chemoterapie je povolena, pokud mezi dokončením adjuvantní terapie a zahájením léčby první linie uplynou minimálně 3 měsíce (u rakoviny slinivky břišní) a 6 měsíců (u rakoviny tlustého střeva a konečníku).
4. Nemoc, která je přístupná sériovým biopsiím
5. Stav výkonu ECOG 0-1
6. Věk >= 18 let
7. Krevní tlak <160/100 mmHg

8. Přiměřená funkce jater, kostní dřeně a ledvin:

   1. Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3; Krevní destičky ≥ 100 000/mm3; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl

   2. Renální funkce: Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce NEBO clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní normou. Clearance kreatininu by měla být stanovena pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (níže) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

      Muži:

      CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

      Ženy:

      CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   3. Jaterní funkce: AST a ALT ≤ 2,5 násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce. Hladina bilirubinu nalačno ≤ 1,5 násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce.
9. Částečný tromboplastinový čas (PTT) musí být ≤ 1,5 násobek horní normální hranice normálního rozmezí instituce a INR (International Normalized Ratio) ≤ 1,5. Subjektům užívajícím antikoagulancia (jako je coumadin) bude povoleno zapsat se, pokud bude INR v přijatelném terapeutickém rozmezí, jak určí zkoušející. Vzhledem k lékové interakci mezi warfarinem a kapecitabinem je třeba zvážit alternativní antikoagulaci.
10. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
11. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 28 dnů před zahájením léčby A potvrzený před zahájením léčby v den 1.
12. Alternativně musí být ženy s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 60 let a žádná menstruace ≥ 1 rok bez alternativní lékařské příčiny; NEBO anamnéza hysterektomie, NEBO bilaterální podvázání vejcovodů v anamnéze, NEBO bilaterální ooforektomie v anamnéze).
13. Subjekt je schopen porozumět parametrům uvedeným v protokolu a dodržovat je a je schopen podepsat a datovat informované souhlasy schválené Institutional Review Board (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli předchozí imunoterapie nebo vakcinační terapie

2. Anamnéza aktivního nebo předchozího zdokumentovaného autoimunitního onemocnění během posledních 2 let, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, autoimunitní Bellova obrna, Guillain- Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida s následujícími upozorněními:

   • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu.
   • Pacienti s Graveovou chorobou, vitiligem, autoimunitní alopecií nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) jsou způsobilí po konzultaci s vedoucími studie.
   • Pacienti s pochybnou diagnózou autoimunitního onemocnění, kteří nikdy nebyli léčeni imunosupresivním režimem a v době zařazení nemají žádné přetrvávající příznaky, mohou být vhodní po projednání s lékařským monitorem a hlavním zkoušejícím.

3. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a antagonistů TNFα) během 28 dnů před 1. týdnem, dnem 1

   • Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení spolupředsedy studie.
   • Použití inhalačních, intranazálních, oftalmických nebo topických kortikosteroidů je povoleno
   • Použití mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí je povoleno.
   • Fyziologické dávky systémových kortikosteroidů v dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
   • Předběžná léčba vysokými dávkami steroidů pro alergii na kontrastní barvivo CT je povolena za předpokladu, že dávka (dávky) steroidů je (jsou) podávána(y) alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby

4. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku

   o Je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).

5. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
6. Pozitivní test na infekci HIV

7. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu)

   o Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním HBsAg testem a pozitivní IgG protilátkou proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] NEBO negativní virovou náloží HBV pomocí PCR) jsou způsobilí.

8. Aktivní hepatitida C

   o Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.

9. Aktivní tuberkulóza NEBO známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy

10. Závažné infekce během 4 týdnů před týdnem 1, dnem 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie

    o Jakákoli léčba perorálními nebo IV antibiotiky musí být dokončena alespoň 2 týdny před první dávkou studovaných léků

11. Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před 1. týdnem, dnem 1

12. Dostal(a) perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před 1. týdnem, dnem 1

    o Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.

13. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů

14. Podávání živé oslabené vakcíny během 30 dnů před 1. týdnem, 1. dnem nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína

    o Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny. Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMistTM) během 4 týdnů před týdnem 1, dnem 1 nebo kdykoli během studie.

15. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze

16. Jakákoli protinádorová terapie, včetně chemoterapie, hormonální terapie nebo radioterapie, během 2 týdnů před zahájením studijní léčby, s následujícími výjimkami:

    • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
    • Bylinná terapie > 1 týden před 1. týdnem, dnem 1 (bylinná terapie určená jako protinádorová léčba musí být ukončena alespoň 1 týden před 1. týdnem dne 1)
17. Metastázy do CNS včetně anamnézy leptomeningeální karcinomatózy
18. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
19. Subjekt měl v posledních pěti letech další aktivní malignitu kromě karcinomu děložního čípku in situ, in situ karcinomu močového měchýře nebo nemelanomového karcinomu kůže. Otázky týkající se zařazení jednotlivých předmětů směřujte na hlavního řešitele.
20. Kardiovaskulární onemocnění včetně nestabilní anginy pectoris, terapie život ohrožující ventrikulární arytmie nebo infarktu myokardu, mrtvice nebo městnavého srdečního selhání během posledních 6 měsíců
21. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
22. Život ohrožující viscerální onemocnění nebo jiné závažné souběžné onemocnění
23. Proteinurie stupně ≥2 při screeningu (nebo známá dříve)
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají dvě vysoce účinné a přijatelné formy antikoncepce po celou dobu své účasti ve studii a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
25. Pacienti, kteří současně dostávají jakékoli jiné hodnocené látky.
26. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako durvalumab nebo jakákoli pomocná látka nebo vaječné produkty
27. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.