Radioterapie s durvalumabem před chirurgickou resekcí pro HPV negativní spinocelulární karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzeno: stadium II-IVB dutiny ústní, stadium III-IVB hrtanu, stadium III-IVB hypofaryngu nebo stadium III-IVB HPV a/nebo p16 negativní středně-vysoké riziko rakoviny hlavy a krku orofaryngu (AJCC 8. vydání)
2. Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >10 mm pomocí CT, PET/CT nebo MRI nebo >10 mm při vizuální kontrole klinickým vyšetřením
3. Pacienti, kteří jsou chirurgem ORL považováni za resekovatelné bez předchozích zdravotních stavů, které by mohly bránit operaci po neoadjuvantní léčbě, a neodmítají operaci
4. Písemný informovaný souhlas a povolení HIPAA získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení
5. Věk > 18 let v době vstupu do studia
6. Stav výkonu ECOG ≤ 1
7. Očekávaná délka života ≥ 24 týdnů
8. Tělesná hmotnost > 30 kg

9. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,0 x 109/l (> 1000 na mm3)
   • Počet krevních destiček ≥75 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo recidivující hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

Muži:

CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

Ženy:

CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85

72 x sérový kreatinin (mg/dl)

10. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

• Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)

• Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

  11. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 3 měsíců
2. Pacienti s aktivní ILD / pneumonitidou nebo s anamnézou ILD / pneumonitidy vyžadující steroidy
3. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
4. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anticytotoxické protilátky proti antigenu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakékoli jiné protilátky nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů)
5. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní léčba, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) 30 dní před první dávkou studovaného léku u pacientů, kteří již dříve užívali TKI [ např. erlotinib, gefitinib a krizotinib] a do 6 týdnů u nitrosomočoviny nebo mitomycinu C. (Pokud nenastala dostatečná doba vymývání kvůli rozvrhu nebo PK vlastnostem látky, může být vyžadována delší doba vymývání.)
6. Pacienti s QTc intervalem > 470 ms během screeningu

7. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
8. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie, která není součástí standardního NCCN, indikovala HNSCC adjuvantní souběžnou CRT. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
9. Alogenní transplantace orgánů nebo kostní dřeně v anamnéze

10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

12. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
13. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
14. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
15. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
16. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
17. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem. Pacientka musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin od vstupu do studie.
18. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
19. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem
20. Pacienti s p16-pozitivní orofaryngeální SCCA. Pro rakovinu hrtanu nebo rakovinu ústní dutiny není potřeba žádné ověření stavu p16.
21. Pacienti se sinonazálními SCCA
22. Pacienti s metastatickým onemocněním krku SCCA s neznámou lokalizací primárního nádoru
23. Pacienti se vzdáleným metastatickým onemocněním na úvodním screeningovém zobrazení
24. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky