Sugárterápia durvalumabbal a HPV negatív laphámsejtes karcinóma műtéti reszekciója előtt

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt: II-IVB stádiumú szájüregi, III-IVB stádiumú gége, III-IVB stádiumú hypopharynx vagy III-IVB stádiumú HPV és/vagy p16 negatív közepesen magas kockázatú oropharynx fej-nyaki rák (AJCC 8. kiadás)
2. Mérhető betegség, amely olyan elváltozásokként definiálható, amelyek legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetőek: >10 mm CT, PET/CT vagy MRI vagy >10 mm vizuális vizsgálattal klinikai vizsgálattal
3. Azok a betegek, akiket fül-orr-gégész sebész reszekálhatónak ítél, anélkül, hogy a neoadjuváns terápiát követő műtétet gátolni tudó, már meglévő egészségügyi állapotuk nincs, és nem utasítják el a műtétet
4. A betegtől kapott írásos beleegyezés és HIPAA-engedély a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket
5. 18 év feletti életkor a tanulmányba lépéskor
6. ECOG teljesítmény állapota ≤ 1
7. Várható élettartam ≥ 24 hét
8. Testtömeg >30 kg

9. Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés az alábbiak szerint:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) 1,0 x 109/L (> 1000/mm3)
   • Thrombocytaszám ≥75 x 109/L (>75 000/mm3)
   • A szérum bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában), akik csak orvosukkal konzultálva engedélyezettek.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x a normál intézményi felső határ
   • Mért kreatinin-clearance (CL) >40 ml/perc vagy számított kreatinin-CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

Férfiak:

Kreatinin CL (mL/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) 72 x szérum kreatinin (mg/dl)

Nők:

Kreatinin CL (ml/perc) = súly (kg) x (140 - életkor) x 0,85

72 x szérum kreatinin (mg/dl)

10. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

• Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)

• Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó > 1 éve menstruált, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).

  11. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 3 hónapban
2. Aktív ILD-ben / tüdőgyulladásban szenvedő betegek, vagy akiknek a kórelőzményében ILD/tüdőgyulladás szteroidot igényel
3. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában
4. Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 inhibitorral, beleértve a durvalumabot, az anti-PD-L2-t, az anti-CD137-et vagy az anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó antigén-4 (CTLA-4) antitestet (beleértve az ipilimumabot vagy bármely más antitestet is) vagy olyan gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg)
5. A rákellenes terápia utolsó adagjának (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) beérkezése 30 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt olyan betegeknél, akik korábban TKI-t kaptak [ például az erlotinib, a gefitinib és a crizotinib] és 6 héten belül a nitrozourea vagy a mitomicin C esetében. (Ha egy szer ütemezése vagy PK tulajdonságai miatt nem történt elegendő kimosódási idő, hosszabb kimosási időszakra lehet szükség.)
6. Olyan betegek, akiknél a QTc-intervallum > 470 msec a szűrés során

7. Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot. A következők kivételek e kritérium alól:

   • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
   • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
   • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
8. Minden egyidejű kemoterápia, IP, biológiai vagy hormonális terápia, amely nem része a standard NCCN-nek, HNSCC adjuváns egyidejű CRT-t jelez. Hormonterápia egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (például hormonpótló terápia) elfogadható.
9. Allogén szerv- vagy csontvelő-transzplantáció anamnézisében

10. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos rendellenességek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitisszel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
11. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését.

12. Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

    • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥3 évvel az IP első adagja előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
    • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
    • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
13. Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
14. Aktív primer immunhiány anamnézisében
15. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), a hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), a hepatitis C-t vagy a humán immunhiányos vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). A HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált definíció szerint) szenvedő betegek jogosultak erre. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
16. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
17. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig. A vizsgálatba való belépéstől számított 72 órán belül a betegnek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatnia.
18. Ismert allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgált gyógyszer bármely segédanyagával szemben
19. Korábbi randomizálás vagy kezelés egy korábbi durvalumab klinikai vizsgálatban
20. P16-pozitív oropharyngealis SCCA-ban szenvedő betegek. Nem szükséges a p16 státusz ellenőrzése gégerák vagy szájüregi rák esetén.
21. Sinonasalis SCCA-ban szenvedő betegek
22. Áttétes SCCA nyaki betegségben szenvedő betegek, akiknek elsődleges daganata ismeretlen
23. Távoli áttétes betegségben szenvedő betegek kezdeti szűrővizsgálaton
24. A vizsgáló döntése, amely szerint a beteg alkalmatlan a vizsgálatban való részvételre, és a beteg valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek