Strahlentherapie mit Durvalumab vor der chirurgischen Resektion bei HPV-negativem Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigt: Mundhöhlenkrebs im Stadium II-IVB, Kehlkopf im Stadium III-IVB, Hypopharynx im Stadium III-IVB oder HPV- und/oder p16-negativer Oropharynx-Kopf- und Halskrebs im Stadium III-IVB mit mittlerem bis hohem Risiko (AJCC 8. Ausgabe)
2. Messbare Erkrankung, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als >10 mm durch CT, PET/CT oder MRI oder >10 mm bei visueller Untersuchung durch klinische Untersuchung genau gemessen werden können
3. Patienten, die vom HNO-Chirurgen als resektabel eingestuft werden, ohne vorbestehende Erkrankungen, die eine Operation nach neoadjuvanter Therapie verhindern könnten, und die eine Operation nicht ablehnen
4. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung des Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen
5. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
7. Lebenserwartung ≥ 24 Wochen
8. Körpergewicht >30kg

9. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1,0 x 109/l (> 1000 pro mm3)
   • Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l (>75.000 pro mm3)
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

Männchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

Weibchen:

Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85

72 x Serumkreatinin (mg/dl)

10. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

• Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat

• Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).

  11. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 3 Monaten
2. Patienten mit aktiver ILD/Pneumonitis oder mit einer Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, die Steroide erfordert
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
4. Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder anderen Antikörpern). oder Medikament, das spezifisch auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Wege abzielt)
5. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor TKI erhalten haben [ B. Erlotinib, Gefitinib und Crizotinib] und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C. (Wenn aufgrund des Zeitplans oder der PK-Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.)
6. Patienten mit QTc-Intervall > 470 ms während des Screenings

7. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
8. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie, die nicht Teil des Standard-NCCN ist, indizierte eine HNSCC-adjuvante gleichzeitige CRT. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
9. Geschichte der allogenen Organ- oder Knochenmarktransplantation

10. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
11. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

12. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
13. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
14. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
15. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
16. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
17. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie anzuwenden. Der Patient muss innerhalb von 72 Stunden nach Studieneintritt einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
18. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments
19. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Durvalumab-Studie
20. Patienten mit p16-positivem oropharyngealem SCCA. Bei Kehlkopfkrebs oder Mundhöhlenkrebs ist keine Überprüfung des p16-Status erforderlich.
21. Patienten mit sinunasalen SCCAs
22. Patienten mit metastasiertem SCCA-Halsleiden mit unbekannter Lokalisation des Primärtumors
23. Patienten mit Fernmetastasen bei der anfänglichen Screening-Bildgebung
24. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird