Radiotherapie met Durvalumab voorafgaand aan chirurgische resectie voor HPV-negatief plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigd: stadium II-IVB mondholte, stadium III-IVB strottenhoofd, stadium III-IVB hypofarynx, of stadium III-IVB HPV en/of p16-negatieve middelhoog risico orofarynx hoofd-halskanker (AJCC 8e editie)
2. Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als >10 mm door CT, PET/CT of MRI of >10 mm bij visuele inspectie door klinisch onderzoek
3. Patiënten die door de KNO-chirurg reseceerbaar worden geacht zonder reeds bestaande medische aandoeningen die een operatie na neoadjuvante therapie zouden kunnen belemmeren, en die een operatie niet weigeren
4. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
5. Leeftijd> 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie
6. ECOG-prestatiestatus ≤ 1
7. Levensverwachting ≥ 24 weken
8. Lichaamsgewicht >30kg

9. Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) 1,0 x 109/L (> 1000 per mm3)
   • Aantal bloedplaatjes ≥75 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.
   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

reuen:

Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

Vrouwtjes:

Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85

72 x serumcreatinine (mg/dL)

10. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

• Vrouwen ≥ 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

  11. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 3 maanden
2. Patiënten met actieve ILD/pneumonitis of met een voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis die steroïden nodig hebben
3. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
4. Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes)
5. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor patiënten die eerdere TKI's hebben gekregen [ bijv. erlotinib, gefitinib en crizotinib] en binnen 6 weken voor nitrosoureum of mitomycine C. (Als er vanwege het schema of de farmacokinetische eigenschappen van een middel niet voldoende wash-outtijd is opgetreden, kan een langere wash-outperiode nodig zijn.)
6. Patiënten met QTc-interval > 470 msec tijdens screening

7. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
8. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie die geen deel uitmaakt van de standaard NCCN geïndiceerde HNSCC-adjuvante gelijktijdige CRT. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
9. Geschiedenis van allogene orgaan- of beenmergtransplantatie

10. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen

12. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
    • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
13. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
14. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
15. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
16. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
17. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie. De patiënt moet binnen 72 uur na deelname aan het onderzoek een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
18. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel
19. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerdere klinische studie met durvalumab
20. Patiënten met p16-positieve orofaryngeale SCCA. Er is geen verificatie van de p16-status nodig voor larynxkanker of mondholtekanker.
21. Patiënten met sinonasale SCCA's
22. Patiënten met gemetastaseerde SCCA-halsziekte met een onbekende primaire tumorplaats
23. Patiënten met metastatische ziekte op afstand bij eerste screeningsbeeldvorming
24. Oordeel door de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten