Strålebehandling med Durvalumab før kirurgisk resektion for HPV negativt planocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet: stadium II-IVB mundhule, stadium III-IVB strubehovedet, stadium III-IVB hypopharynx eller stadium III-IVB HPV og/eller p16 negativ mellemhøj risiko oropharynx hoved- og halscancer (AJCC 8. udgave)
2. Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som >10 mm ved CT, PET/CT eller MRI eller >10 mm ved visuel inspektion ved klinisk undersøgelse
3. Patienter, der vurderes resektable af ØNH-kirurg uden allerede eksisterende medicinske tilstande, der kunne hæmme kirurgi efter neoadjuverende terapi, og afviser ikke operation
4. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse opnået fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
5. Alder > 18 år ved studieoptagelse
6. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1
7. Forventet levetid ≥ 24 uger
8. Kropsvægt >30 kg

9. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) 1,0 x 109/L (> 1000 pr. mm3)
   • Blodpladeantal ≥75 x 109/L (>75.000 pr. mm3)
   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

Mænd:

Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

Kvinder:

Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85

72 x serum kreatinin (mg/dL)

10. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

• Kvinder <50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

• Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

  11. Patienten er villig til og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt inden for de sidste 3 måneder
2. Patienter med aktiv ILD/pneumonitis eller med en historie med ILD/pneumonitis, der kræver steroider
3. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
4. Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje)
5. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, andet forsøgsmiddel) 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet til patienter, der har modtaget tidligere TKI'er [ erlotinib, gefitinib og crizotinib] og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C. (Hvis der ikke er indtruffet tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, kan en længere udvaskningsperiode være påkrævet).
6. Patienter med QTc-interval > 470 msek under screening

7. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
   • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
8. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling, som ikke er en del af standard NCCN indiceret HNSCC adjuverende samtidig CRT. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
9. Anamnese med allogen organ- eller knoglemarvstransplantation

10. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
11. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke

12. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
13. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
14. Anamnese med aktiv primær immundefekt
15. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
16. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
17. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi. Patienten skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer efter undersøgelsens start.
18. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer
19. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab
20. Patienter med p16-positiv oropharyngeal SCCA. Ingen verifikation af p16-status er nødvendig for larynxcancer eller mundhulekræft.
21. Patienter med sinonasale SCCA'er
22. Patienter med metastatisk SCCA-halssygdom med et ukendt primært tumorsted
23. Patienter med fjernmetastatisk sygdom på indledende screeningsbilleddannelse
24. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav