Radioterapia durwalumabem przed resekcją chirurgiczną raka płaskonabłonkowego HPV-ujemnego

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie: jama ustna w stadium II-IVB, krtań w stadium III-IVB, gardło dolne w stadium III-IVB lub HPV w stadium III-IVB i/lub p16 ujemny rak jamy ustnej i gardła średniego wysokiego ryzyka (AJCC wydanie 8)
2. Mierzalna choroba zdefiniowana jako zmiany, które można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako >10 mm za pomocą CT, PET/CT lub MRI lub >10 mm na podstawie oględzin w badaniu klinicznym
3. Pacjenci uznani przez chirurga laryngologa za kwalifikujących się do resekcji bez współistniejących schorzeń, które mogłyby uniemożliwić operację po leczeniu neoadiuwantowym i którzy nie odmawiają operacji
4. Pisemna świadoma zgoda i autoryzacja HIPAA uzyskana od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
5. Wiek > 18 lat w chwili rozpoczęcia studiów
6. Stan sprawności ECOG ≤ 1
7. Oczekiwana długość życia ≥ 24 tygodnie
8. Masa ciała >30kg

9. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 1,0 x 109/l (> 1000 na mm3)
   • Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l (>75 000 na mm3)
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x instytucjonalna górna granica normy
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

Mężczyźni:

Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

kobiety:

Cl kreatyniny (ml/min) = Waga (kg) x (140 - Wiek) x 0,85

72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

10. Dowód na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

• Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

• Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

  11. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym kontroli.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 3 miesięcy
2. Pacjenci z czynną ILD/zapaleniem płuc lub z ILD/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym stosowania steroidów
3. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
4. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumab lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
5. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany środek) 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku dla pacjentów, którzy otrzymali wcześniej TKI [ np. erlotynib, gefitynib i kryzotynib] oraz w ciągu 6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C. (Jeżeli ze względu na schemat działania lub właściwości farmakokinetyczne leku nie nastąpił wystarczający czas wymywania, może być wymagany dłuższy okres wymywania).
6. Pacjenci z odstępem QTc > 470 ms podczas badania przesiewowego

7. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
   • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
   • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
8. Każda jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna, która nie jest częścią standardowej NCCN, wskazywała na jednoczesną CRT uzupełniającą HNSCC. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
9. Historia allogenicznego przeszczepu narządu lub szpiku kostnego

10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
11. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody

12. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

    • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
    • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
13. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
14. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
15. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
16. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii. Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem badania.
18. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku
19. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu
20. Pacjenci z p16-dodatnim SCCA jamy ustnej i gardła. W przypadku raka krtani lub jamy ustnej nie jest wymagana weryfikacja statusu p16.
21. Pacjenci z zatokowo-nosowymi SCCA
22. Pacjenci z przerzutową chorobą szyi SCCA z nieznanym pierwotnym umiejscowieniem guza
23. Pacjenci z przerzutami odległymi podczas wstępnego badania przesiewowego
24. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań