Radioterapia con durvalumab previa a la resección quirúrgica del carcinoma de células escamosas VPH negativo

Criterios de inclusión:

1. Confirmado histológica o citológicamente: cáncer de cabeza y cuello de orofaringe en estadio II-IVB de cavidad oral, estadio III-IVB de laringe, estadio III-IVB de hipofaringe o cáncer de cabeza y cuello de orofaringe de riesgo intermedio-alto en estadio III-IVB y/o p16 negativo (AJCC 8.ª edición)
2. Enfermedad medible definida como lesiones que pueden medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >10 mm por CT, PET/CT o MRI o >10 mm en inspección visual por examen clínico
3. Pacientes que el cirujano otorrinolaringólogo considere resecables sin afecciones médicas preexistentes que puedan inhibir la cirugía después de la terapia neoadyuvante y que no rechacen la cirugía
4. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
5. Edad > 18 años al momento de ingreso al estudio
6. Estado funcional ECOG ≤ 1
7. Esperanza de vida ≥ 24 semanas
8. Peso corporal >30 kg

9. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1,0 x 109/L (> 1000 por mm3)
   • Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN). Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x límite superior institucional de la normalidad
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

Hombres:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85

72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

• Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

• Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

  11. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 3 meses
2. Pacientes con EPI/neumonitis activa o con antecedentes de EPI/neumonitis que requieran esteroides
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
4. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluidos durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticuerpo anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control)
5. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para pacientes que han recibido TKI anteriores [ p. ej., erlotinib, gefitinib y crizotinib] y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C. (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma o las propiedades farmacocinéticas de un agente, es posible que se requiera un período de lavado más largo).
6. Pacientes con intervalo QTc > 470 mseg durante la selección

7. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente. Son excepciones a este criterio las siguientes:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
8. Cualquier quimioterapia concurrente, IP, terapia biológica u hormonal que no sea parte de la NCCN estándar indicaba CRT concurrente adyuvante de HNSCC. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
9. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o médula ósea

10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito

12. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
13. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
14. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
15. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
16. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
17. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo altamente efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia. La paciente debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al ingreso al estudio.
18. Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio
19. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico previo de durvalumab
20. Pacientes con SCCA orofaríngeo p16 positivo. No se necesita verificación del estado de p16 para el cáncer de laringe o el cáncer de cavidad oral.
21. Pacientes con SCCA sinonasales
22. Pacientes con enfermedad del cuello SCCA metastásica con un sitio de tumor primario desconocido
23. Pacientes con enfermedad metastásica distante en la proyección de imagen inicial
24. Juicio del investigador de que el paciente no es apto para participar en el estudio y es poco probable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.