Лучевая терапия дурвалумабом перед хирургической резекцией ВПЧ-отрицательной плоскоклеточной карциномы

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтверждено: стадия II-IVB ротовой полости, стадия III-IVB гортани, стадия III-IVB гортаноглотки или стадия III-IVB ВПЧ и/или p16-отрицательный рак ротоглотки со средним и высоким риском рака головы и шеи (AJCC, 8-е издание)
2. Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), размером >10 мм при КТ, ПЭТ/КТ или МРТ или >10 мм при визуальном осмотре при клиническом обследовании.
3. Пациенты, которые считаются операбельными ЛОР-хирургом без ранее существовавших заболеваний, которые могут помешать хирургическому вмешательству после неоадъювантной терапии, и не отказываются от операции
4. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA, полученные от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки
5. Возраст > 18 лет на момент начала исследования
6. Статус производительности ECOG ≤ 1
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 24 недель
8. Масса тела >30 кг

9. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) 1,0 x 109/л (> 1000 на мм3)
   • Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л (>75 000 на мм3)
   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). Это не распространяется на пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации с лечащим врачом.
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 x установленный верхний предел нормы
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

Кобели:

CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85

72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

10. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

• Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

• Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

  11. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 3 месяцев
2. Пациенты с активным ИЗЛ/пневмонитом или с ИЗЛ/пневмонитом в анамнезе, нуждающиеся в стероидах
3. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
4. Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб, антитело против PD-L2, анти-CD137 или антитело против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело) или препарат, специально нацеленный на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек)
5. Получение последней дозы противоопухолевой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) за 30 дней до первой дозы исследуемого препарата для пациентов, ранее получавших ИТК. например, эрлотиниб, гефитиниб и кризотиниб] и в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина С. (Если не произошло достаточного времени вымывания из-за графика или фармакокинетических свойств агента, может потребоваться более длительный период вымывания.)
6. Пациенты с интервалом QTc > 470 мс во время скрининга

7. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
8. Любая одновременная химиотерапия, интраперитонеальная, биологическая или гормональная терапия, которая не является частью стандартной NCCN, показана для одновременной адъювантной CRT HNSCC. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
9. Аллогенная трансплантация органов или костного мозга в анамнезе

10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
11. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие

12. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания в течение ≥3 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
    • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
    • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
13. История лептоменингеального карциноматоза
14. История активного первичного иммунодефицита
15. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
16. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
17. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью в период от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом. Пациентка должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после включения в исследование.
18. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или к любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата.
19. Рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба
20. Пациенты с p16-положительным ротоглоточным SCCA. При раке гортани или раке полости рта верификация статуса p16 не требуется.
21. Пациенты с синоназальными SCCAs
22. Пациенты с метастатическим поражением шеи SCCA с неизвестной локализацией первичной опухоли.
23. Пациенты с отдаленными метастазами при первоначальном скрининге
24. Суждение исследователя о том, что пациент не подходит для участия в исследовании и что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования