Radioterapia con Durvalumab prima della resezione chirurgica per carcinoma a cellule squamose HPV negativo

Criterio di inclusione:

1. Confermato istologicamente o citologicamente: cavità orale in stadio II-IVB, laringe in stadio III-IVB, ipofaringe in stadio III-IVB o HPV in stadio III-IVB e/o tumore della testa e del collo dell'orofaringe a rischio intermedio-alto p16 negativo (AJCC 8a edizione)
2. Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come >10 mm mediante TC, PET/TC o MRI o >10 mm all'ispezione visiva mediante esame clinico
3. Pazienti ritenuti resecabili dal chirurgo ORL senza condizioni mediche preesistenti che potrebbero inibire l'intervento chirurgico dopo la terapia neoadiuvante e che non rifiutano l'intervento chirurgico
4. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
5. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
6. Performance status ECOG ≤ 1
7. Aspettativa di vita ≥ 24 settimane
8. Peso corporeo >30 kg

9. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1,0 x 109/L (> 1000 per mm3)
   • Conta piastrinica ≥75 x 109/L (>75.000 per mm3)
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale del normale
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

Maschi:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

Femmine:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85

72 x creatinina sierica (mg/dL)

10. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

• Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

• Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

  11. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 3 mesi
2. Pazienti con ILD/polmonite attiva o con una storia di ILD/polmonite che richiedono steroidi
3. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico
4. Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo anti-citotossico T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaci mirati specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del punto di controllo)
5. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per i pazienti che hanno ricevuto TKI precedenti. es., erlotinib, gefitinib e crizotinib] ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C. (Se non si è verificato un tempo di wash-out sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, potrebbe essere necessario un periodo di wash-out più lungo).
6. Pazienti con intervallo QTc > 470 msec durante lo screening

7. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente. Fanno eccezione a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
8. Qualsiasi terapia concomitante chemioterapica, IP, biologica o ormonale che non fa parte del NCCN standard indicava CRT concomitante adiuvante per HNSCC. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
9. Storia di trapianto di organi allogenici o di midollo osseo

10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

12. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

    • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
13. Storia di carcinomatosi leptomeningea
14. Storia di immunodeficienza primaria attiva
15. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
16. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
17. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'ingresso nello studio.
18. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio
19. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab
20. Pazienti con SCCA orofaringeo p16-positivo. Non è necessaria alcuna verifica dello stato di p16 per il cancro della laringe o del cavo orale.
21. Pazienti con SCCA sinonasali
22. Pazienti con malattia del collo SCCA metastatica con un sito tumorale primario sconosciuto
23. Pazienti con malattia metastatica a distanza all'imaging di screening iniziale
24. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio