Radioterapia com Durvalumabe Antes da Ressecção Cirúrgica para Carcinoma de Células Escamosas HPV Negativo

Critério de inclusão:

1. Confirmado histologicamente ou citologicamente: estágio II-IVB da cavidade oral, estágio III-IVB da laringe, estágio III-IVB da hipofaringe ou estágio III-IVB do HPV e/ou câncer de cabeça e pescoço da orofaringe de risco intermediário-alto p16 negativo (AJCC 8ª edição)
2. Doença mensurável definida como lesões que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como > 10 mm por TC, PET/CT ou RM ou > 10 mm na inspeção visual por exame clínico
3. Pacientes considerados ressecáveis ​​pelo cirurgião otorrinolaringologista sem condições médicas pré-existentes que possam inibir a cirurgia após a terapia neoadjuvante e não recusam a cirurgia
4. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA obtidos do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
5. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo
6. Estado de desempenho ECOG ≤ 1
7. Expectativa de vida ≥ 24 semanas
8. Peso corporal > 30kg

9. Órgão normal adequado e função medular conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,0 x 109/L (> 1000 por mm3)
   • Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L (>75.000 por mm3)
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

Homens:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Fêmeas:

Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85

72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

• Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

• Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

  11. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 3 meses
2. Pacientes com DPI ativa/pneumonite ou com história de DPI/pneumonite que requerem esteróides
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
4. Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anticorpo antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação)
5. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo para pacientes que receberam TKIs anteriores [ por exemplo, erlotinib, gefitinib e crizotinib] e dentro de 6 semanas para nitrosourea ou mitomicina C. (Se não tiver ocorrido tempo de wash-out suficiente devido ao cronograma ou propriedades farmacocinéticas de um agente, pode ser necessário um período de wash-out mais longo).
6. Pacientes com intervalo QTc > 470 ms durante a triagem

7. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente. As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
8. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal que não faça parte do NCCN padrão indicou TRC concomitante adjuvante de HNSCC. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
9. Histórico de transplante alogênico de órgão ou medula óssea

10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito

12. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
    • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
13. História de carcinomatose leptomeníngea
14. História de imunodeficiência primária ativa
15. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
16. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
17. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade altamente eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com Durvalumab. O paciente deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após a entrada no estudo.
18. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo
19. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe
20. Pacientes com SCCA orofaríngea p16-positivo. Nenhuma verificação do status de p16 é necessária para câncer de laringe ou câncer de cavidade oral.
21. Pacientes com SCCAs nasossinusais
22. Pacientes com doença cervical metastática SCCA com tumor primário desconhecido
23. Pacientes com doença metastática distante na imagem de triagem inicial
24. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo