Zkouška okrajů chirurgické excize u tlustého primárního melanomu - 2

Historicky byly CMM excidovány se širokými resekčními okraji 5 cm nebo více s radikálním odstraněním lymfatických uzlin. Tato léčba vzešla z doporučení Handleyho v roce 1907 na základě jediného patologického vzorku. Toto „radikální“ chirurgické řešení mělo za následek špatné kosmetické výsledky, lymfedém, dlouhou hospitalizaci v nemocnici, časté kožní štěpy a/nebo komplikované rekonstrukce kožních laloků. Až o nějakých více než 60 let později vyvstaly v klinické praxi otázky, zda je potřeba tohoto rozsáhlého chirurgického zákroku nařízena a klinická praxe se podstatně nezměnila až do konce 80. let. Retrospektivní studie publikované v 80. letech naznačovaly, že užší okraje excize mohou být vhodné pro léčbu některých CMM, zejména tenčích lézí.

V dnešní době jsou doporučení pro chirurgickou léčbu založena na Breslowově tloušťce CMM, protože je považována za nejdůležitější prognostický ukazatel lokalizovaného onemocnění, a je tedy informací, na které jsou založeny dnešní chirurgické strategie. Doporučení se však ve světě liší, zejména u tlustších nádorů, což jasně uvádí Ethun et al. (2016). Pro CMM o tloušťce ≤ 1 mm používá většina center okraj 1 cm, ale u nádorů 1,01 - 4 mm jsou okraje resekce 1-3 cm v závislosti na zemi. Většina pacientů s primární CMM > 4 mm je dnes operována s okrajem 2 cm. Různé národní směrnice jsou tedy poněkud matoucí a ve zprávě z roku 2004 Thomas JM et al. ukázaly, že 1cm okraj pro CMM se špatnou prognózou (≥2 mm) je spojen s větším rizikem regionální recidivy než u 3cm okraje, ale s podobnou mírou přežití.

Dnes podle Sladdena a spol. (2018), bylo publikováno šest randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), které hodnotí výsledky okrajů chirurgické excize na základě Breslowovy tloušťky invazivních nádorů. Tři z těchto šesti RCT zahrnovaly pacienty s CMM o tloušťce 2-4 cm. Přesto existují kontroverze a tato zpráva poukazuje na mezery ve znalostech, např. nedostatek důkazů o optimální hloubce excize a optimálních a minimálních okrajích excize, protože 1 cm versus 2 cm resekční okraje u invazivních CMM nebyly dosud přímo porovnány.

Zajímavé je, že z jedné ze tří RCT analyzujících melanomy o tloušťce 2–4 mm nedávno zveřejnili data z dlouhodobého sledování Hayes et al. 2016. Uvádějí prodloužené sledování s mediánem sledování téměř 9 let a došli k závěru, že 1cm marže není bezpečná pro vysoce rizikové CMM ve srovnání s 3cm marží.

Od tohoto bodu, na základě těchto zajímavých výsledků, nyní výzkumníci prezentují dlouhodobé sledování přežití u pacientů zařazených do RCT publikované v roce 2011 Gillgrenem et al.

Původní studie Gillgrena a kol. 2011, je randomizovaná multicentrická studie, zahájená švédskou skupinou pro studium melanomu a dánskou skupinou pro melanom v roce 1992, zahrnovala 936 pacientů od 22. ledna 1992 do 19. května 2004. Pacienti byli rekrutováni ze Švédska (6 center s 644 pacienty), Dánska (180 pacientů), Estonska (80 pacientů) a Norska (32 pacientů). Řídící výbor stanovil randomizační rutiny a způsobilí pacienti byli randomizováni lokálně telefonickými hovory do národních a mezinárodních onkologických center (na základě histologicky ověřené diagnózy a podepsaného formuláře souhlasu pacienta). Pouze pacienti s CMM > 2 mm as lokalizovaným onemocněním (kteří splnili kritéria pro zařazení a vyloučení) byli způsobilí pro zařazení do studie. Pacienti s CMM na rukou, nohou, hlavě, krku a anogenitální oblasti byli vyloučeni. Konečná operace musí být naplánována do 8 týdnů od data diagnózy. Všechny analýzy byly provedeny podle principu záměrné léčby.

Pacienti byli klinicky sledováni každé 3 měsíce po dobu 2 let a poté každých 6 měsíců až do 5 let, s mediánem sledování 6,7 roku. Následná data tak byla sbírána z onkologických registrů, registrů příčin úmrtí a zdravotních záznamů.

Statistické analýzy byly provedeny pomocí Kaplan Meierových křivek životnosti. Prognostické faktory byly hodnoceny pomocí jednorozměrné a vícerozměrné Coxovy regresní analýzy.

V původní studii byly primární melanomy odstraněny buď excizní biopsií (okraj 1-3 mm) nebo s 2 cm okrajem před randomizací. Pacienti byli náhodně přiřazeni (1:1) buď k 2 cm chirurgickému okraji excize nebo 4 cm k okraji chirurgické excize. Lékař zařadil pacienty po histologickém potvrzení melanomů >2 mm. Pacienti, kteří měli diagnostickou počáteční excizi, byli randomizováni do 2cm skupiny nebo do další široké lokální excize s okrajem do 2 cm nebo 4 cm. Pacienti, kteří měli 2 cm úvodní excizi, byli buď bez další operace, a randomizováni do 2 cm skupiny. Radikální operace měla být provedena do 8 týdnů od data diagnózy. Metodou chirurgického zákroku bylo rozšířit nebo zahrnout hlubokou fascii. Patologické okraje excize nebyly registrovány. Technika biopsie sentinelové uzliny byla zavedena na konci období zařazování a byla přidělena do stejného sledování jako ostatní pacienti. Nedošlo k žádnému porušení protokolu, protože biopsie sentinelové uzliny byly předoperačně v klinickém stadiu IIA-C. Pacienti byli sledováni standardními klinickými postupy v rámci zúčastněných center v té době každé 3 měsíce po dobu 2 let a poté každých 6 měsíců až do 5 let. Údaje o klinickém relapsu byly získány při následných návštěvách. Hodnotily se také výsledky z regionálních onkologických registrů, národních registrů příčin úmrtí a lékařských záznamů.

V dlouhodobé následné studii každá země shromáždila datum úmrtí, primární příčinu smrti a základní příčinu smrti z centrálních registrů. Celá kohorta byla sledována do 31. prosince 2016.