Proef van chirurgische excisiemarges bij dik primair melanoom - 2

Historisch gezien zijn CMM's weggesneden met brede resectiemarges van 5 cm of meer met de radicale verwijdering van lymfeklieren. Deze behandeling kwam voort uit een aanbeveling van Handley in 1907 op basis van een enkel pathologisch exemplaar. Deze "radicale" chirurgische aanpak resulteerde in slechte cosmetische resultaten, lymfoedeem, lang ziekenhuisverblijf, frequente huidtransplantaties en/of gecompliceerde reconstructies van huidflappen. Pas zo'n 60 jaar later rezen er in de klinische praktijk vragen op of de noodzaak van deze uitgebreide operatie verplicht was en de klinische praktijk niet substantieel was veranderd tot eind jaren tachtig. Retrospectieve studies gepubliceerd in de jaren tachtig suggereerden dat smallere excisiemarges geschikt kunnen zijn voor de behandeling van sommige CMM's, met name dunnere laesies.

Tegenwoordig zijn de aanbevelingen voor chirurgische behandeling gebaseerd op de Breslow-dikte van de CMM, aangezien deze wordt beschouwd als de belangrijkste prognostische indicator van gelokaliseerde ziekte en daarom de informatie is waarop de huidige chirurgische strategieën zijn gebaseerd. De aanbevelingen variëren echter over de hele wereld, vooral voor dikkere tumoren, wat duidelijk wordt gepresenteerd door Ethun et al. (2016). Voor CMM met een dikte van ≤ 1 mm gebruiken de meeste centra een marge van 1 cm, maar voor tumoren van 1,01 - 4 mm zijn de resectiemarges 1-3 cm, afhankelijk van het land. De meeste patiënten met primaire CMM > 4 mm worden tegenwoordig geopereerd met een marge van 2 cm. De verschillende nationale richtlijnen zijn dus enigszins verwarrend en in een rapport uit 2004 van Thomas JM et al. toonden aan dat een marge van 1 cm voor CMM met een slechte prognose (≥2 mm) gepaard gaat met een groter risico op regionaal recidief dan een marge van 3 cm, maar met een vergelijkbaar overlevingspercentage.

Tegenwoordig, volgens Sladden et al. (2018) zijn er zes gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) gepubliceerd waarin de resultaten voor chirurgische excisiemarges worden beoordeeld op basis van de Breslow-dikte van invasieve tumoren. Drie van die zes RCT's omvatten patiënten met CMM's van 2-4 cm dik. Toch zijn er controverses en dit rapport wijst op kennislacunes, b.v. gebrek aan bewijs over de optimale excisiediepte en de optimale en minimale excisiemarges, aangezien resectiemarges van 1 cm versus 2 cm van invasieve CMM's nog niet rechtstreeks zijn vergeleken.

Interessant is dat van een van de drie RCT's die melanomen met een dikte van 2-4 mm analyseren, onlangs langetermijn-follow-upgegevens zijn gepubliceerd door Hayes et al. 2016. Ze rapporteren een uitgebreide follow-up met een mediane follow-up van bijna 9 jaar, en concluderen dat een marge van 1 cm niet veilig is voor CMM's met een hoog risico in vergelijking met een marge van 3 cm.

Vanaf dit punt presenteren de onderzoekers, op basis van die interessante resultaten, nu langetermijnfollow-up van overleving bij patiënten die zijn opgenomen in de RCT gepubliceerd in 2011 door Gillgren et al.

De originele proef door Gillgren et al. 2011, is een gerandomiseerde multicenter trial, gelanceerd door de Swedish Melanoma Study Group en de Danish Melanoma Group in 1992, met 936 patiënten van 22 januari 1992 tot 19 mei 2004. Patiënten werden gerekruteerd uit Zweden (6 centra met 644 pat), Denemarken (180 pat), Estland (80 pat) en Noorwegen (32 pat). Randomisatieroutines werden opgezet door de stuurgroep en in aanmerking komende patiënten werden lokaal gerandomiseerd door middel van telefoontjes naar nationale en internationale kankercentra (op basis van een histologisch bewezen diagnose en een ondertekend toestemmingsformulier van de patiënt). Alleen patiënten met een CMM >2 mm en met gelokaliseerde ziekte (die voldeden aan de in- en exclusiecriteria) kwamen in aanmerking voor opname in de studie. Patiënten met CMM op de handen, voeten, hoofd-hals en anogenitale regio werden uitgesloten. De definitieve operatie moet binnen 8 weken na de diagnosedatum zijn gepland. Alle analyses werden uitgevoerd volgens het intention-to-treat-principe.

Patiënten werden gedurende 2 jaar elke 3 maanden klinisch gevolgd en daarna elke 6 maanden tot maximaal 5 jaar, met een mediane follow-up van 6,7 jaar. Zo werden follow-upgegevens verzameld uit kankerregistraties, doodsoorzaakregistraties en medische dossiers.

Statistische analyses werden gemaakt door Kaplan Meier-overlevingstabelcurven. Prognostische factoren werden beoordeeld met behulp van een uni- en multivariate Cox-regressieanalyse.

In de oorspronkelijke studie werden de primaire melanomen vóór randomisatie verwijderd door middel van een excisiebiopsie (marge van 1-3 mm) of met een marge van 2 cm. Patiënten werden willekeurig (1:1) toegewezen aan een chirurgische excisiemarge van 2 cm of een chirurgische excisiemarge van 4 cm. De arts schreef de patiënten in na histologische bevestiging van melanomen >2 mm. Patiënten met een diagnostische initiële excisie werden gerandomiseerd naar de groep van 2 cm of naar een extra brede lokale excisie met een marge van maximaal 2 cm of 4 cm. Patiënten met een initiële excisie van 2 cm werden toegewezen aan ofwel geen verdere operatie en gerandomiseerd naar de groep van 2 cm. Radicale chirurgie zou binnen 8 weken na de diagnosedatum worden uitgevoerd. De operatiemethode was om de diepe fascia uit te breiden of in te sluiten. Pathologische excisiemarges werden niet geregistreerd. De schildwachtklierbiopsietechniek werd geïntroduceerd aan het einde van de inschrijvingsperiode en werd toegewezen aan dezelfde follow-up als de andere patiënten. Er waren geen protocolovertredingen aangezien de biopten van de schildwachtklier preoperatief allemaal in klinisch stadium IIA-C waren. De patiënten werden gevolgd door standaard klinische routines binnen deelnemende centra op dat moment elke 3 maanden gedurende 2 jaar en daarna elke 6 maanden tot 5 jaar. Tijdens de follow-upbezoeken werden gegevens over klinische terugval verkregen. Uitkomstgegevens werden ook beoordeeld uit regionale kankerregisters, de nationale doodsoorzaakregisters en medische dossiers.

In het langetermijnvervolgonderzoek verzamelde elk land de datum van overlijden, de primaire doodsoorzaak en de onderliggende doodsoorzaak uit centrale registers. Het volledige cohort werd opgevolgd tot 31 december 2016.