Versuch mit chirurgischen Exzisionsrändern bei dickem primärem Melanom - 2

In der Vergangenheit wurden CMMs mit breiten Resektionsrändern von 5 cm oder mehr mit der radikalen Entfernung von Lymphknoten exzidiert. Diese Behandlung ging aus einer Empfehlung von Handley aus dem Jahr 1907 auf der Grundlage einer einzigen pathologischen Probe hervor. Dieses „radikale“ chirurgische Management führte zu schlechten kosmetischen Ergebnissen, Lymphödemen, langen stationären Krankenhausaufenthalten, häufigen Hauttransplantationen und/oder komplizierten Hautlappenrekonstruktionen. Erst über 60 Jahre später tauchten in der klinischen Praxis Fragen auf, ob die Notwendigkeit dieser umfangreichen Operation vorgeschrieben war, und die klinische Praxis wurde bis Ende der 1980er Jahre nicht wesentlich geändert. In den 1980er Jahren veröffentlichte retrospektive Studien legten nahe, dass schmalere Exzisionsränder für die Behandlung einiger CMMs, insbesondere dünnerer Läsionen, geeignet sein könnten.

Heutzutage basieren die Empfehlungen für die chirurgische Behandlung auf der Breslow-Dicke des CMM, da sie als wichtigster prognostischer Indikator für eine lokalisierte Erkrankung gilt und daher die Information ist, auf der die heutigen chirurgischen Strategien basieren. Die Empfehlungen variieren jedoch weltweit, insbesondere für dickere Tumoren, was von Ethun et al. (2016). Für CMM mit einer Dicke von ≤ 1 mm verwenden die meisten Zentren einen Rand von 1 cm, aber für Tumore von 1,01 bis 4 mm betragen die Resektionsränder je nach Land 1 bis 3 cm. Die meisten Patienten mit einer primären CMM > 4 mm werden heute mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm operiert. Die unterschiedlichen nationalen Richtlinien sind daher etwas verwirrend und in einem Bericht aus dem Jahr 2004 von Thomas JM et al. zeigten, dass ein 1-cm-Abstand für CMM mit einer schlechten Prognose (≥ 2 mm) mit einem größeren Risiko eines regionalen Rezidivs verbunden ist als ein 3-cm-Abstand, aber mit einer ähnlichen Überlebensrate.

Heute, laut Sladden et al. (2018) wurden sechs randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) veröffentlicht, die die Ergebnisse für chirurgische Exzisionsränder basierend auf der Breslow-Dicke invasiver Tumoren bewerteten. Drei dieser sechs RCTs haben Patienten mit CMMs mit einer Dicke von 2-4 cm eingeschlossen. Dennoch gibt es Kontroversen und dieser Bericht weist auf Wissenslücken hin, z. Mangelnde Evidenz zur optimalen Exzisionstiefe und den optimalen und minimalen Exzisionsrändern, da 1-cm- versus 2-cm-Resektionsränder invasiver KMG noch nicht direkt verglichen wurden.

Interessanterweise wurden kürzlich von Hayes et al. aus einer der drei RCTs, die Melanome mit einer Dicke von 2-4 mm analysierten, Langzeit-Follow-up-Daten veröffentlicht. 2016. Sie berichten über ein erweitertes Follow-up mit einem medianen Follow-up von fast 9 Jahren und kommen zu dem Schluss, dass ein Rand von 1 cm im Vergleich zu einem Rand von 3 cm für Hochrisiko-CMMs nicht sicher ist.

Basierend auf diesen interessanten Ergebnissen präsentieren die Forscher nun die Langzeit-Nachbeobachtung des Überlebens von Patienten, die in die RCT aufgenommen wurden, die 2011 von Gillgren et al. veröffentlicht wurde.

Die ursprüngliche Studie von Gillgren et al. 2011, ist eine randomisierte multizentrische Studie, die 1992 von der Swedish Melanoma Study Group und der Danish Melanoma Group gestartet wurde und vom 22. Januar 1992 bis zum 19. Mai 2004 936 Patienten umfasste. Die Patienten wurden aus Schweden (6 Zentren mit 644 Pat), Dänemark (180 Pat), Estland (80 Pat) und Norwegen (32 Pat) rekrutiert. Randomisierungsroutinen wurden vom Lenkungsausschuss eingerichtet und in Frage kommende Patienten wurden lokal durch Telefonanrufe an nationale und internationale Krebszentren randomisiert (nach histologisch gesicherter Diagnose und unterschriebener Patienteneinverständniserklärung). Nur Patienten mit einem CMM > 2 mm und mit lokalisierter Erkrankung (die die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllten) kamen für den Studieneinschluss infrage. Patienten mit CMM an Händen, Füßen, Kopf-Hals und anogenitaler Region wurden ausgeschlossen. Die endgültige Operation muss innerhalb von 8 Wochen nach dem Datum der Diagnose geplant worden sein. Alle Analysen wurden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt.

Die Patienten wurden 2 Jahre lang alle 3 Monate und danach alle 6 Monate bis zu 5 Jahren klinisch nachbeobachtet, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,7 Jahren. Folgedaten wurden daher aus Krebsregistern, Todesursachenregistern und Krankenakten erhoben.

Statistische Auswertungen erfolgten anhand von Kaplanmeier-Sterbetafelkurven. Prognosefaktoren wurden mit Hilfe einer uni- und multivariaten Cox-Regressionsanalyse bewertet.

In der ursprünglichen Studie wurden die primären Melanome vor der Randomisierung entweder durch eine Exzisionsbiopsie (Rand von 1–3 mm) oder mit einem Rand von 2 cm entfernt. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) entweder einem chirurgischen Exzisionsrand von 2 cm oder einem chirurgischen Exzisionsrand von 4 cm zugeordnet. Der Arzt nahm die Patienten nach histologischer Bestätigung von Melanomen >2 mm auf. Patienten mit diagnostischer initialer Exzision wurden randomisiert der 2-cm-Gruppe oder einer zusätzlichen breiten lokalen Exzision mit einem Rand von bis zu 2 cm oder 4 cm zugeteilt. Patienten mit einer initialen Exzision von 2 cm wurden entweder keiner weiteren Operation zugeteilt und randomisiert der 2-cm-Gruppe zugeteilt. Die radikale Operation sollte innerhalb von 8 Wochen nach Diagnosestellung durchgeführt werden. Die Operationsmethode bestand darin, sich auf die tiefe Faszie auszudehnen oder diese einzuschließen. Pathologische Schnittränder wurden nicht registriert. Die Sentinel-Node-Biopsie-Technik wurde am Ende des Einschreibungszeitraums eingeführt und wurde der gleichen Nachbeobachtung wie die anderen Patienten zugeordnet. Es gab keine Protokollverletzungen, da sich alle Sentinel-Node-Biopsien präoperativ im klinischen Stadium IIA-C befanden. Die Patienten wurden zu diesem Zeitpunkt alle 3 Monate für 2 Jahre und dann alle 6 Monate bis zu 5 Jahren durch klinische Standardroutinen in den teilnehmenden Zentren nachbeobachtet. Daten zum klinischen Rückfall wurden bei den Nachsorgeuntersuchungen erhoben. Outcome-Daten wurden auch aus regionalen Krebsregistern, den nationalen Todesursachenregistern und Krankenakten ausgewertet.

In der Langzeit-Follow-up-Studie erfasste jedes Land das Todesdatum, die primäre Todesursache und die zugrunde liegende Todesursache aus zentralen Registern. Die gesamte Kohorte wurde bis zum 31.12.2016 nachbeobachtet.