Forsøk med kirurgiske eksisjonsmarginer i tykt primært melanom - 2

Historisk sett har CMMs blitt skåret ut med brede reseksjonsmarginer på 5 cm eller mer med radikal fjerning av lymfeknuter. Denne behandlingen kom fra en anbefaling fra Handley i 1907 basert på en enkelt patologisk prøve. Denne "radikale" kirurgiske behandlingen resulterte i dårlige kosmetiske resultater, lymfødem, lang sykehusopphold, hyppig hudtransplantasjon og/eller kompliserte hudlapprekonstruksjoner. Ikke før rundt 60 år senere dukket det opp spørsmål i klinisk praksis om behovet for denne omfattende operasjonen var påbudt og klinisk praksis ikke ble vesentlig endret før på slutten av 1980-tallet. Retrospektive studier publisert på 1980-tallet antydet at smalere eksisjonsmarginer kan være passende for behandling av noen CMM, spesielt tynnere lesjoner.

I dag er anbefalingene for kirurgisk behandling basert på Breslow-tykkelsen til CMM, siden den regnes som den viktigste prognostiske indikatoren på lokalisert sykdom og derfor er informasjonen som dagens kirurgiske strategier bygger på. Anbefalingene varierer imidlertid over hele verden, spesielt for tykkere svulster som tydelig presenteres av Ethun et al. (2016). For CMM på ≤ 1 mm tykkelse bruker de fleste sentre en 1 cm margin, men for svulster 1,01 - 4 mm er reseksjonsmarginene 1-3 cm avhengig av land. De fleste pasienter med primær CMM > 4 mm opereres i dag med en margin på 2 cm. De ulike nasjonale retningslinjene er dermed, noe forvirrende og i en rapport fra 2004 Thomas JM et al. viste at 1 cm margin for CMM med dårlig prognose (≥2 mm) er assosiert med større risiko for regionalt residiv enn ved 3 cm margin, men med tilsvarende overlevelsesrate.

I dag, ifølge Sladden et al. (2018) har det blitt publisert seks randomiserte kontrollerte studier (RCT) som vurderer utfall for kirurgiske eksisjonsmarginer basert på Breslow-tykkelsen av invasive svulster. Tre av disse seks RCT-ene har inkludert pasienter med CMM-er 2-4 cm tykke. Likevel er det kontroverser og denne rapporten påpeker kunnskapshull, f.eks. mangel på bevis for optimal eksisjonsdybde og optimale og minimale eksisjonsmarginer, siden 1-cm versus 2-cm reseksjonsmarginer av invasive CMMer ikke har blitt direkte sammenlignet ennå.

Interessant nok, av en av de tre RCT-ene som analyserer melanomer med 2-4 mm tykkelse, har langsiktige oppfølgingsdata nylig blitt publisert av Hayes et al. 2016. De rapporterer en utvidet oppfølging med en median oppfølging på nesten 9 år, og konkluderer med at 1 cm margin ikke er trygt for høyrisiko CMM sammenlignet med 3 cm margin.

Fra dette punktet, basert på disse interessante resultatene, presenterer etterforskerne nå langsiktig oppfølging av overlevelse hos pasienter inkludert i RCT publisert 2011 av Gillgren et al.

Den opprinnelige rettssaken av Gillgren et al. 2011, er en randomisert multisenterstudie, lansert fra den svenske melanomstudiegruppen og den danske melanomgruppen i 1992, inkludert 936 pasienter fra 22. januar 1992 til 19. mai 2004. Pasienter ble rekruttert fra Sverige (6 sentre med 644 pat), Danmark (180 pat), Estland (80 pat) og Norge (32 pat). Randomiseringsrutiner ble satt opp av styringskomiteen og kvalifiserte pasienter ble randomisert lokalt ved telefonoppringninger til nasjonale og internasjonale kreftsentre (etter histologisk påviste diagnoser og signert samtykkeskjema). Kun pasienter med CMM >2 mm og med lokalisert sykdom (som oppfylte in- og eksklusjonskriteriene) var kvalifisert for studieinkludering. Pasienter med CMM på hender, føtter, hode-hals og ano-genital region ble ekskludert. Endelig operasjon må ha vært planlagt innen 8 uker etter diagnostiseringsdato. Alle analyser ble utført etter intention-to-treat-prinsippet.

Pasientene ble fulgt klinisk hver 3. måned i 2 år og deretter hver 6. måned opptil 5 år, med en median oppfølging på 6,7 år. Oppfølgingsdata ble dermed samlet inn fra kreftregistre, dødsårsaksregistre og journaler.

Statistiske analyser ble gjort av Kaplan Meier livstabellkurver. Prognostiske faktorer ble vurdert ved bruk av en uni- og multivariat Cox-regresjonsanalyse.

I den opprinnelige studien ble de primære melanomene fjernet enten ved en eksisjonsbiopsi (margin på 1-3 mm) eller med en 2-cm margin før randomisering. Pasientene ble tilfeldig tildelt (1:1) til enten en 2 cm kirurgisk eksisjonsmargin eller en 4 cm kirurgisk eksisjonsmargin. Legen registrerte pasientene etter histologisk bekreftelse av melanomer >2 mm. Pasienter som hadde en diagnostisk initial eksisjon ble randomisert til 2 cm-gruppen eller til en ekstra bred lokal eksisjon med en margin på enten 2 cm eller 4 cm. Pasienter som hadde en 2 cm initial eksisjon ble tildelt enten ingen ytterligere operasjon og randomisert til 2 cm-gruppen. Radikal kirurgi skulle utføres innen 8 uker etter datoen for diagnosen. Operasjonsmetoden var å utvide til eller inkludere den dype fascien. Patologiske eksisjonsmarginer ble ikke registrert. Teknikken for sentinel node biopsi ble introdusert i slutten av registreringsperioden og ble allokert til samme oppfølging som de andre pasientene. Det var ingen brudd på protokollen siden alle sentinel node-biopsiene var i klinisk stadium IIA-C preoperativt. Pasientene ble fulgt av standard kliniske rutiner innen deltakende sentre på det tidspunktet hver 3. måned i 2 år og deretter hver 6. måned til 5 år. Data om klinisk tilbakefall ble innhentet ved oppfølgingsbesøkene. Utfallsdata ble også vurdert fra regionale kreftregistre, de nasjonale dødsårsaksregistrene og journaler.

I den langsiktige oppfølgingsstudien har hvert land samlet inn dødsdato, primær dødsårsak og underliggende dødsårsak fra sentrale registre. Hele kohorten ble fulgt opp frem til 31. desember 2016.