Próba chirurgicznych marginesów wycięcia w grubym pierwotnym czerniaku - 2

W przeszłości CMM były wycinane z szerokimi marginesami resekcji wynoszącymi 5 cm lub więcej z radykalnym usuwaniem węzłów chłonnych. To leczenie wyłoniło się z zalecenia Handleya z 1907 roku w oparciu o pojedynczy okaz patologiczny. To „radykalne” postępowanie chirurgiczne skutkowało złymi efektami kosmetycznymi, obrzękiem limfatycznym, długim pobytem w szpitalu, częstymi przeszczepami skóry i/lub skomplikowanymi rekonstrukcjami płata skórnego. Dopiero ponad 60 lat później w praktyce klinicznej pojawiły się pytania, czy potrzeba tak rozległej operacji była uzasadniona, a praktyka kliniczna nie uległa zasadniczym zmianom aż do późnych lat 80-tych. Badania retrospektywne opublikowane w latach 80. sugerowały, że węższe marginesy wycięcia mogą być odpowiednie do leczenia niektórych CMM, zwłaszcza cieńszych zmian.

Obecnie zalecenia dotyczące leczenia chirurgicznego opierają się na grubości CMM Breslowa, ponieważ jest ona uważana za najważniejszy wskaźnik prognostyczny choroby zlokalizowanej, a zatem jest informacją, na której opierają się dzisiejsze strategie chirurgiczne. Jednak zalecenia różnią się na całym świecie, zwłaszcza w przypadku grubszych guzów, co zostało wyraźnie przedstawione przez Ethuna i in. (2016). Dla CMM o grubości ≤ 1 mm większość ośrodków stosuje margines 1 cm, ale dla guzów 1,01 - 4 mm margines resekcji wynosi 1-3 cm w zależności od kraju. Obecnie większość pacjentów z pierwotną CMM > 4 mm operuje się z marginesem 2 cm. Różne wytyczne krajowe są zatem nieco mylące, aw raporcie z 2004 r. Thomas JM et al. wykazali, że margines 1 cm dla CMM ze złym rokowaniem (≥2 mm) wiąże się z większym ryzykiem nawrotu regionalnego niż margines 3 cm, ale z podobnym wskaźnikiem przeżycia.

Obecnie, według Sladdena i in. (2018) opublikowano sześć randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) oceniających wyniki marginesów wycięcia chirurgicznego w oparciu o grubość Breslowa inwazyjnych guzów. Trzy z tych sześciu RCT obejmowały pacjentów z CMM o grubości 2-4 cm. Wciąż jednak pojawiają się kontrowersje, a niniejszy raport wskazuje na luki w wiedzy, m.in. brak dowodów na optymalną głębokość wycięcia oraz optymalne i minimalne marginesy wycięcia, ponieważ marginesy resekcji 1 cm i 2 cm inwazyjnych CMM nie zostały jeszcze bezpośrednio porównane.

Co ciekawe, z jednego z trzech RCT analizujących czerniaki o grubości 2-4 mm, dane z długoterminowej obserwacji zostały niedawno opublikowane przez Hayesa i wsp. 2016. Zgłaszają przedłużoną obserwację z medianą obserwacji wynoszącą prawie 9 lat, dochodząc do wniosku, że 1-centymetrowy margines nie jest bezpieczny dla CMM wysokiego ryzyka w porównaniu z 3-centymetrowym marginesem.

Od tego momentu, w oparciu o te interesujące wyniki, badacze przedstawiają teraz długoterminową obserwację przeżycia pacjentów włączonych do RCT opublikowanego w 2011 r. przez Gillgrena i in.

Oryginalna próba przeprowadzona przez Gillgrena i in. 2011, to wieloośrodkowe badanie z randomizacją, rozpoczęte w 1992 roku przez Szwedzką Grupę Badawczą ds. Czerniaka i Duńską Grupę ds. Pacjentów rekrutowano ze Szwecji (6 ośrodków z 644 pacjentami), Danii (180 pacjentów), Estonii (80 pacjentów) i Norwegii (32 pacjentów). Procedury randomizacji zostały ustalone przez komitet sterujący, a kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni lokalnie przez rozmowy telefoniczne do krajowych i międzynarodowych ośrodków onkologicznych (na podstawie potwierdzonych histologicznie diagnoz i podpisanego formularza zgody pacjenta). Tylko pacjenci z CMM >2 mm i chorobą zlokalizowaną (którzy spełnili kryteria włączenia i wykluczenia) kwalifikowali się do włączenia do badania. Wykluczono pacjentów z CMM na dłoniach, stopach, szyi i okolicy odbytowo-płciowej. Ostateczna operacja musiała być zaplanowana w ciągu 8 tygodni od daty rozpoznania. Wszystkie analizy przeprowadzono zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Pacjenci byli obserwowani klinicznie co 3 miesiące przez 2 lata, a następnie co 6 miesięcy do 5 lat, z medianą czasu obserwacji 6,7 roku. Dane z obserwacji zebrano zatem z rejestrów nowotworów, rejestrów przyczyn zgonów i dokumentacji medycznej.

Analizy statystyczne przeprowadzono za pomocą krzywych życia Kaplana Meiera. Czynniki prognostyczne oceniano za pomocą jedno- i wieloczynnikowej analizy regresji Coxa.

W oryginalnym badaniu pierwotne czerniaki usunięto przez biopsję wycinającą (margines 1-3 mm) lub z marginesem 2 cm przed randomizacją. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do 2-centymetrowego marginesu wycięcia chirurgicznego lub 4-centymetrowego marginesu wycięcia chirurgicznego. Lekarz zakwalifikował chorych po potwierdzeniu histopatologicznym czerniaków >2 mm. Pacjenci, u których wykonano wstępne wycięcie diagnostyczne, zostali losowo przydzieleni do grupy 2 cm lub do dodatkowej szerokiej miejscowej wycięcia z marginesem do 2 cm lub 4 cm. Pacjenci, u których wykonano wstępne wycięcie 2 cm, zostali przydzieleni do grupy bez dalszej operacji i losowo przydzieleni do grupy 2 cm. Radykalny zabieg operacyjny miał być wykonany w ciągu 8 tygodni od daty rozpoznania. Metoda operacji polegała na rozszerzeniu lub włączeniu powięzi głębokiej. Nie zarejestrowano patologicznych marginesów wycięcia. Technika biopsji węzła wartowniczego została wprowadzona pod koniec okresu rekrutacji i została przydzielona do tej samej obserwacji, co inni pacjenci. Nie było żadnych naruszeń protokołu, ponieważ wszystkie biopsje węzła wartowniczego były przed operacją w stadium klinicznym IIA-C. Pacjenci byli śledzeni standardowymi procedurami klinicznymi w uczestniczących ośrodkach w tym czasie co 3 miesiące przez 2 lata, a następnie co 6 miesięcy do 5 lat. Dane dotyczące nawrotu klinicznego uzyskiwano podczas wizyt kontrolnych. Dane dotyczące wyników oceniono również z regionalnych rejestrów nowotworów, krajowych rejestrów przyczyn zgonów i dokumentacji medycznej.

W długoterminowym badaniu uzupełniającym każdy kraj zebrał datę śmierci, pierwotną przyczynę śmierci i podstawową przyczynę śmierci z centralnych rejestrów. Cała kohorta była obserwowana do 31 grudnia 2016 r.